明星抗癌药再添新适应症亚盛医药加快商业化欲进击为真正的Biopharma11月23日，亚盛医药（举办了耐立克新适应症获批发布会暨全国首批发货仪式。此前不久，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准耐立克用于治疗对一代和二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药和/或不耐受的慢性髓细胞白血病（又称慢性粒细胞白血病，简称慢粒；CML）慢性期（-CP）成年患者。

　　在当天的发布会上，亚盛医药董事长兼CEO杨大俊在接受时代周报等媒体采访时表示，过去国内没有第三代TKI药物，在这种情况下，有一部分患者没办法，只能用印度仿制药甚至是假的仿制药。“而在2021年耐立克获批上市后，携T315I患者转向用我们的药。我们也一直希望能尽快批准新适应症，以惠及更多的患者。”

　　杨大俊透露，新适应症批准之后，耐立克将计划参加明年的医保谈判。“希望新适应症能够尽快进医保，以便于更多患者能够用上高质量且安全有效的药，并通过医保支付让药物能够可及、可持续。”他表示。

　　对于新适应症获批后的市场销售策略，杨大俊表示，“新的适应症批准后，亚盛依然会和信达生物共同推广，这个不会变，未来公司商业化团队会大力加强耐立克新适应症的推广。”据了解，自第一个适应症获批上市以来，耐立克在中国的商业化推广一直由亚盛医药和信达生物（1801.HK）共同负责。

　　2018年，电影《我不是药神》的上映，让慢粒及其“救命药”原型伊马替尼（商品名：格列卫）备受关注。慢粒是白血病（又称血癌）中的一种，占成人白血病的15％，全球年发病率为1.6-2/10万。作为首个被证明与染色体异常有关的人类肿瘤，慢粒的发生是由于患者体内第9号和22号染色体发生了相互易位，导致该易位形成了一个新的基因——BCR-ABL融合基因，而这种基因具有高度酪氨酸激酶活性，会干扰细胞的正常生理功能，导致细胞过度增殖、细胞凋亡受抑制。

　　具体来看，慢粒患者的体内会产生大量不成熟的白细胞，这些白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血，并通过血液在全身扩散，导致病人出现贫血抗癌药物、容易出血、感染及器官浸润等症状。

　　格列卫属于第一代TKI药物，在其出现之前，慢粒患者的平均生存期仅有３年，骨髓移植被视作唯一有望治愈慢粒的方法。而格列卫的出现让慢粒患者的10年生存率提高到85％-90％，慢粒从致命性疾病变成可治可控的慢性病，患者也能像正常人一样回归生活和工作。

　　然而，慢粒患者的困境并未得到彻底解决。数据显示，仍有20%~40%的患者会在TKI治疗过程中因耐药或不耐受而治疗失败，最终导致疾病进展甚至死亡。

　　“出现耐药的原因在于BCR-ABL基因会产生突变，且突变的位点很多。”杨大俊告诉时代周报记者，在一代TKI出现后，国外很快研发了二代TKI，但二代TKI在使用一段时间后，BCR-ABL基因依然会产生新的突变，其中最难的就是T315I突变，一代、二代TKIs对伴有T315I突变的耐药慢粒患者均无效。

　　目前，全球获批上市的三代TKI药物仅两款，分别是泊那替尼（Ponatinib）和耐立克。2012年，由武田制药研发的泊那替尼经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。然而，上市不到一年，泊那替尼就因存在致动脉血栓、心肌梗死、肝毒性等安全性风险抗癌药物，被要求暂停销售和推广。之后，泊那替尼被美国FDA添加黑框警告后重回市场销售，但该药目前尚未在中国上市。

　　而耐立克于2021年11月在国内获批上市，用于治疗任何TKI耐药、并伴有T315I突变的CML-CP或加速期（-AP）成年患者。这也意味着，它是目前国内首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，同时也是国内治疗伴有T315I突变慢粒的唯一治疗药物。

　　“在国内这么多批准上市的药里，能做到第一且唯一上市的，还是很少很少的。”杨大俊告诉时代周报记者，“2016年10月耐立克一期临床入组的100多名患者中，这些患者五年之后还在获益的超过80%，非常难得。”

　　而对于这类患者而言，耐立克的重要性并不亚于格列卫。不乏有临床医生向杨大俊直言，在耐立克上市之前，国内大多数T315I突变耐药的三线慢粒患者只能等待死亡。耐立克真正有效地解决了这类患者无药可医的生存困境。

　　值得一提的是，现有的流行病学调查数据显示，中国慢粒患者的中位发病年龄远比西方国家慢粒患者年轻20余岁，前者的中位发病年龄为45-50岁，后者则是67岁。

　　杨大俊及其团队在临床实验过程中也发现了这一点。“发病年龄低是中国慢粒患者的一个特点。耐立克招募的临床试验患者平均年龄大概40岁，这当中20多岁的年轻人甚至是儿童都有。”他表示，“这也是我们当时跟国家医保局谈判时，强烈希望耐立克进入医保的重要原因。中年人是家庭的主力，不让这部分人的家庭因病致贫致穷，这点非常重要。”

　　2023年1月，耐立克以较低降幅顺利纳入新版国家医保药品目录，这一案例也被业内视作监管层支持创新药的典型。据了解，耐立克谈判前后的年费用分别为18.75万元（赠药后）和17.44万元。

　　“在被纳入医保后，目前全国患者就耐立克的平均报销比例为70%，浙江、广东、上海等省市报销比例可达80%，苏州的报销比例接近90%。”杨大俊称，“这意味着原先患者一个月可能要付几万块，现在最低花费不到2000元，确实是让患者获益，我们也非常感激。”

　　自纳入医保后，耐立克放量显著，2023年半年报显示，报告期间，耐立克实现销售收入1.08亿元，同比增长37%，其中第二季度销售额同比增长153%，盒数同比增长560%。截至2023年6月30日，耐立克自上市以来已累计实现（含税）销售额3.04亿元。

　　除了目前已经获批的适应症外，耐立克在费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（简称急淋，ALL）等领域也取得积极进展。“耐立克的适应症还有很多，我们也在进一步的做临床试验，每年临床开发的费用在3亿-5亿元人民币，希望进一步拓展耐立克的临床获益及其未来的市场回报。”杨大俊称。

　　今年7月，耐立克获药物审评中心（CDE）临床试验许可，将开展联合化疗对比伊马替尼联合化疗治疗初治Ph+ ALL患者的注册III期研究。急淋是最常见的儿童肿瘤之一，大约每2-3万名儿童中就有一人发病，占所有儿童白血病中的72.6%。杨大俊告诉时代周报记者，急淋患者也是由于费城染色体阳性造成的，这类患者的病情通常来得很急，有一部分患者的病情得到控制之后，若符合条件可以做骨髓移植，这样一来，患者的获益会更好。但还有一部分患者可能无法进行骨髓移植，则需要长期用药。

　　“急淋患者不像慢粒患者，可以等一代、二代、三代药物出来，很多人根本等不及。我们也希望这类患者能第一时间就用上安全有效的药，控制住疾病进展。未来我们也希望这类患者能够做到chemo-free（免化疗），这是一个长期的目标。”杨大俊称，2022年上半年，耐立克同时被写进CML和Ph+ ALL治疗的临床指南。此次是CDE批准其进行一线Ph+ ALL治疗的注册III期临床研究。

　　除了在血液肿瘤的深度布局，耐立克针对胃肠间质瘤（GIST）的临床开发也在快速推进。今年6月，耐立克获CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗既往经过一线治疗的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型GIST患者。同时，耐立克治疗GIST患者的临床数据连续第二年入选美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，并在今年ASCO年会上展现了该品种在TKI耐药的SDH缺陷型GIST患者中显著的疗效及良好的安全性，临床获益率（CBR）高达93.8%。

　　除了耐立克以外，Bcl-2抑制剂APG-2575也被视作亚盛医药旗下最富想象空间和竞争力的管线月，亚盛医药在美国血液学年会（ASH）会议上首次披露APG-2575+阿可替尼联合治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的临床数据。

　　2023年8月，APG-2575获FDA批准开展一项全球关键注册性III期临床研究，针对经治CLL/SLL患者。而在今年10月，APG-2575又下一城，获CDE临床试验许可，获批开展针对初治CLL/SLL患者的全球注册性III期临床研究，即展开一线治疗的探索

　　“APG-2575确实是我们比较重磅的产品。”杨大俊告诉时代周报记者，Bcl-2作为肿瘤抑制基因，在整个肿瘤的发生、治疗和耐药方面扮演非常重要的角色，但它同时也是一个非常难成药的靶点。人类研究Bcl-2将近四十年，目前只有一个药品获批上市，即艾伯维的维奈托克（Venclexta）。

　　除了靶点重要、难成药等特征，适应症多则是Bcl-2被市场期待的另一个重要因素。“有人把Bcl-2比作小分子药物中的PD-1（PD-1是大分子抗体药物，属于广谱靶向药），其对应的适应症也很多，除了CLL/SLL，还包括急性髓系白血病（AML）、多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合征（MDS）等。”杨大俊称。

　　目前，维奈托克已获批多个适应症，且2022年销售收入已突破20亿美元，在全球药物销售额排名榜中位列第90名。20亿美元一直是业内衡量一款药品是否达到重磅级别的重要指标，而维奈托克的潜力还远不止于此，目前市场普遍预期其峰值年销售额将达到60亿美元。

　　“我们始终坚持两点：一是真正的原创，二是瞄准全球市场。”对于亚盛的立项标准，杨大俊表示，“我们有两个不变的原则，第一，我们做的产品按照药监局的定义都是1类新药；第二，我们做的的靶点都是既重要又很少人做的，门槛很高。这样的产品如果在中国或者全球做上市，要么是第一、要么是最佳。这是我们最重要的优势，也是我们一直追求的目标。”

　　而对于未来公司的目标，杨大俊也明确将其分为两个部分，即在国内，亚盛要成为全方位的制药企业（Biopharma），集研发、生产、商业化为一体；在国际上，亚盛的目标则是公司产品能通过FDA批准的临床试验在全球进行开发，做到在全球批准上市，让更多的患者获益。

　　“要让产品在全球批准上市，本身就很不容易。如果你不是创新产品，很难得到投资人、监管层、临床医生的支持。”杨大俊进一步解释称，“而另一方面，亚盛是一家上市企业，所以我们也希望在2026年做到通过产品的销售利润支持自己的研发，真正从Biotech成长为Biopharma。”

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