“抗癌神药”PD-L1联合用药治疗癌症新进展！国内学者联合发文在过去几年中，针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的肝细胞癌（HCC）免疫疗法取得了持久的临床益处。然而，只有一小部分HCC患者对单独使用PD-1/PD-L1阻断表现出客观的临床反应。尽管对 PD-L1 翻译后修饰的影响很大，但其对 HCC 免疫治疗耐药性的意义仍不明确。

　　肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，是全球癌症相关死亡的第三大原因，主要是由于治疗选择有限和诊断较晚。在过去几年中，靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的免疫疗法取得了持久的临床益处。然而， 只有一小部分HCC患者对单独使用PD-1/PD-L1阻断剂表现出客观的临床反应，因此，一项全面的研究来了解基于PD-1/PD-L1的联合治疗的机制可能有助于开发新的治疗策略。

　　越来越多的证据表明，PD-L1 的翻译后修饰（PTM），主要包括 N-糖基化、磷酸化、泛素化、乙酰化和棕榈酰化在调节 PD-L1 的易位、再循环和稳定性及其与 PD-1的相互作用中起着至关重要的作用 例如，PD-L1 在 T180 和 S184 位点被糖原合酶激酶 3β（GSK3β）磷酸化， 导致其通过含β转导蛋白重复序列蛋白 （β-TRCP） 进行多泛素化。表皮生长因子受体 （EGFR） 控制 GSK3β 介导的 PD-L1 磷酸化和降解，抑制 EGFR 可提高小鼠模型中抗 PD-1 治疗的疗效。由于EGFR抑制剂在癌症治疗中的广泛使用，与PD-1 / PD-L1阻断相结合为增强免疫治疗的疗效提供了一条有希望的途径。P300介导的PD-L1乙酰化和HDAC2依赖性去乙酰化调节PD-L1的核易位，PD-L1控制多种免疫反应相关基因的表达。HDAC2抑制剂阻断PD-L1核易位可显著提高PD-1阻断的疗效，这些发现表明，靶向PD-L1的PTMs已成为提高PD-1/PD-L1阻断疗效的有效策略。因此，迫切需要鉴定PD-L1 PTMs的关键调节因子，以促进抗PD-1/PD-L1治疗癌症。

　　为了评估CDK5对PD-L1表达的影响，我们首先在293个稳定表达Flag-PD-L1的T细胞中过表达CDK5，发现CDK5过表达显著下调Flag-PD-L1（图1A）。如图1B所示，PD-L1的表达在CDK5过表达的HCC细胞中也降低。与此一致，CDK5激活剂p35的过表达以剂量依赖性方式显著降低了Flag-PD-L1水平（图 1C）。与CDK5过表达和激活相比，敲低CDK5显著增加了BEL-7402和SMMC-7721细胞中PD-L1的蛋白表达（图1D），但不增加mRNA水平。一致地，CDK5与sgRNA的遗传耗竭或CDK5与PNU112455A（PNU）的药理学抑制也上调了PD-L1的蛋白水平（图1E，F）。此外，通过处理 293 个 T 细胞中的 PNU 观察到 Flag-PD-L1 水平升高，具有时间依赖性和剂量依赖性（图 1G，H）。此外，发现BEL-7402和SMMC-7721细胞表面PD-L1的上调呈剂量依赖性（图 1I）。此外，敲除 CDK5 可显著逆转 PNU 的这种作用（图 1J），表明 PNU 在 PD-L1 蛋白上调中的功能依赖于 CDK5。综上所述，这些发现强烈表明 CDK5 负调控 PD-L1 的蛋白水平。

　　总之，在这项研究中，我们发现 CDK5 在 T290 位点磷酸化 PD-L1，以促进其与伴侣蛋白热休克同源蛋白 70 （HSC70） 的相互作用，并通过伴侣介导的自噬 （CMA） 降解。此外，在临床前HCC模型中，抑制CDK5显著上调PD-L1的肿瘤蛋白水平，并提高了PD-1阻断的疗效。我们的研究强烈强调了CDK5在PD-L1 PTMs调控中的重要性，因此为提高HCC免疫治疗的疗效提供了潜在的策略。

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

　　▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布）

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