“抗癌神药”CAR-T疗法翻车？当地时间11月28日，美国FDA发布公告，宣布其正在调查靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗后患者出现T细胞恶性肿瘤的严重风险情况，并正在评估是否需要采取监管行动。业内专家认为，目前CAR-T产品的总体益处仍然大于潜在风险，FDA的调查将对CAR-T疗法未来扩展到自身免疫性疾病等适应症有所影响，也要求人们更谨慎地对待该疗法。

　　本次调查源于美国FDA近日来自临床试验和上市后不良事件（AE）数据源中，接受靶向BCMA或CD19自体CAR-T治疗的患者出现T细胞恶性肿瘤（包括嵌合抗原受体CAR阳性淋巴瘤）的报告，其中一些严重患者已经住院或死亡。

　　数据库共报告了6款产品的T细胞淋巴瘤病例，包括4款靶向CD19的CAR-T疗法：吉利德科学旗下Kite Pharma的Yescarta和Tecartus，诺华的Kymriah，百时美施贵宝的Breyanzi；以及2款靶向BCMA的CAR-T疗法：传奇生物和强生公司的Carvykti，百时美施贵宝的Abecma。目前全球已获批10款自体CAR-T疗法，其中在美国获批的就是上述6款，因此这项调查涵盖了所有在美国已上市的自体CAR-T产品。

　　FDA已经确定，T细胞恶性肿瘤风险适用于所有已批准的靶向BCMA或CD19的自体CAR-T产品，因为接受过多种同类产品治疗的患者都曾发生过T细胞恶性肿瘤。但FDA并没有解释CAR-T疗法的致癌机制和原因，只是要求CAR-T疗法的继发性肿瘤风险须在处方信息中做出警告。

　　CAR-T细胞疗法是近年来全球最热门的细胞免疫治疗技术之一。它是通过改造人体T细胞，令其具有识别敌我细胞的能力，在精准杀灭癌细胞的同时还不会对正常细胞带来伤害。治疗过程主要有三个步骤：一是对患者的T细胞进行收集；二是对T细胞进行改造，使其变成CAR-T细胞；三是将CAR-T细胞回输至患者体内，让其杀灭体内的癌细胞。通俗一点讲就是在T细胞上装上一个“GPS”，可以直接导向肿瘤细胞，以直接杀死肿瘤的靶向的免疫治疗。

　　CAR-T治疗目前取得最大的成功是在血液肿瘤，比如B细胞的急性淋巴细胞白血病、复发难治的大B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤等。随着CAR-T疗法技术进步，国内未来很可能在实体瘤比如胃癌等治疗领域形成突破。

　　截至目前，全球获批的CAR-T疗法除美国的6款外，还有中国的4款CAR-T疗法，包括复星凯特的奕凯达（阿基仑赛）、药明巨诺的倍诺达（瑞基奥仑赛）、驯鹿生物的福可苏（伊基奥仑赛）以及合源生物的源瑞达（纳基奥仑赛）。其中，奕凯达、倍诺达、源瑞达靶向CD19抗癌药物，福可苏靶向BCMA。此外，传奇生物、科济药业两家的BCMA CAR-T疗法也已向国内递交了新药上市申请，精准生物、邦耀生物、斯丹赛生物、百吉生物等多家企业布局CAR-T领域，涉及多发性骨髓瘤、肾细胞癌、急性淋巴细胞白血病等多种适应症。

　　作为一种创新细胞疗法，CAR-T治疗一直以来都得到监管部门的重点关注。事实上，CAR-T治疗自研发和获批以来，被视作是临床试验高风险药物，部分能得到针对性的处理和应对。在CAR-T疗法的临床和真实世界安全性研究中，细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率是两大关注点，此外还有脱靶效应、肿瘤溶解综合征（TLS）和B细胞发育不良等。诺华的Kymriah就带有关于细胞因子释放综合征和神经毒性的黑框警告。

　　CRS是CAR-T细胞疗法最常见的严重副作用。它是指免疫细胞和肿瘤细胞作用的过程中，大量释放细胞因子，引发进一步的连锁反应如过度炎症反应、毛细血管渗漏、凝血级联反应等“抗癌神药”也致癌？CAR-T疗法“巨震”，进而导致器官受损和脑肿胀，最终危及生命。

　　ICANS是CAR-T细胞疗法第二常见的副作用，也被称为CAR-T细胞相关脑病综合征，其可导致血脑屏障破坏，随后CAR-T细胞和其他免疫细胞迁移到中枢神经系统并释放细胞因子，诱导兴奋性毒性，使ICANS患者出现肌阵挛和惊厥发作，在极少数情况下可导致死亡。

　　如今，CAR-T疗法T细胞恶性肿瘤等新的潜在相关重大副作用，虽然目前尚无证据、文献对其进行有力支撑，属于未知的空白地带。北京百思力营销策划有限公司总经理王恒对媒体表示，新药开发过程中，陆续发现毒副作用很常见。

　　监管部门认为，引发T细胞恶性肿瘤的原因或许与目前CAR-T产品最常用的一类载体——慢病毒载体有关。慢病毒是属于RNA病毒家族的逆转录病毒之一，具有较长的复制周期和能够整合到宿主细胞基因组中的能力。如果慢病毒载体在基因治疗中被误用或其导入过程出现问题，可能导致异常基因表达和细胞增殖，引发细胞瘤发生，但这还要进一步调查证实。

　　拥有CAR-T疗法Carvykti的传奇生物认为，不管有没有CAR-T治疗，多发性骨髓瘤患者都存在T细胞恶性肿瘤的风险，化疗、免疫调节药物等的使用都会增加继发性肿瘤的风险。

　　此公告一出，二级市场的反应来得特别快。众多CAR-T疗法上市药企的股价应声下跌。美股市场上，11月28日，诺华、百时美施贵宝、吉利德股价收跌，传奇生物盘中跌幅近7%，信达生物跌幅达3.63%，传奇生物母公司金斯瑞生物科技跌幅达6%，且后续几日仍在下跌。

　　被点名的几款CAR-T疗法药企都做出了紧急的发言或声明。拥有Tecartus和Yescarta两款CAR-T疗法的吉利德声明称，两款疗法已经治疗17.7万名癌症患者，目前无证据证明其与新发恶性肿瘤的发展有因果关系；百时美施贵宝表示，在使用过Abecma治疗的4700名患者中，没有一例出现T细胞恶性肿瘤；诺华也回应称，在接受Kymriah的1万多名患者中，未发现治疗与恶性肿瘤有因果关系；传奇生物则声明，即便没有CAR-T治疗，MM患者一样会有T细胞恶性肿瘤的风险，并且其他与骨髓瘤相关的治疗一样会增加继发性肿瘤的风险。

　　相比于已拥有上市产品的药企，最紧张、影响最大的还是正在研发CAR-T疗法的企业。美股Cabaletta Bio跌幅高达26.79%，亘喜生物美股跌幅一度近30%，Autolus收跌4.81%，港股科济药业截至11月29日收盘跌幅23%。11月30日，科济药业发布声明，接受CAR-T治疗的患者中，T细胞淋巴瘤的发生率约为1/万或2/万。FDA不良事件报告系统数据显示，目前已上市的BCMA CAR-T疗法治疗的多发性骨髓瘤患者中抗癌药物，仅有1例T细胞淋巴瘤的报告。据悉，科济药业旗下的CAR-T疗法泽沃基奥仑赛注射液的上市申请已于2022年10月获得受理，预计将于2023年底或2024年初获批用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤。

　　截至2023年8月22日，ClinicalTrials数据显示，全球登记在研CAR-T临床试验达890项。其中中国和美国是拥有在研数量最多的国家，有380项左右。业内人士分析认为，虽然FDA撤回已上市CAR-T疗法的上市许可的可能性很小，但无可避免地给CAR-T疗法的行业前景覆上了一层阴霾。

　　业内观察人士分析认为，未来不排除FDA对于未来新产品的批准收紧，尤其是限制其用于自体免疫性疾病。FDA还可能会针对CAR-T产品引发的继发性癌症现象采取更直接的监管行动，例如附加黑框警告内容等，而这将对CAR-T类药物未来的商业化带来一定挑战。

　　“此次FDA公布的消息，让业界CAR-T疗法后续开发的肿瘤或其他适应症持有怀疑态度。”王恒对媒体表示，部分企业研发CAR-T疗法用于治疗自体免疫系统疾病，会明显受到此次FDA公布消息的影响，治疗免疫系统疾病若反而引发了肿瘤，是得不偿失的。正在做自身免疫系统疾病适应症研发的企业，不但要面对投资热情的冷却，而且会陷入继续研发还是退回的两难选择。

　　在监管上，既往CAR-T疗法的批准包括上市后要求进行为期15年的长期随访观察安全性研究，以评估长期安全性和治疗后发生继发性恶性肿瘤的风险。此次FDA明确说明：目前CAR-T产品的总体益处仍然超过其批准使用的潜在风险。基于目前发现的继发性恶性肿瘤不良事件，FDA表示已在评估监管行动的必要性，并告知CAR-T用户和临床试验参与者：应终身监测是否有新的恶性肿瘤。