杀死所有实体瘤抗癌神药来了？真没那么夸张「能杀死所有实体癌瘤的药物已研发成功！」最近几天，类似这样的消息在各大新闻媒体的头条反复出现。

　　一些报道称，美国顶级癌症治疗和研究机构希望之城（City of Hope）国家医疗中心发布公告称，该机构科学家研发出一种能所有杀死实体恶性肿瘤的靶向化疗药物，相关论文已经发表在医学期刊上。

　　报道引用论文报告表示，这款药物可高效杀灭 70 多种癌细胞，不少评论更是认为新时代的「超级抗癌药」已经诞生。

　　众所周知，和正常细胞不同的是，癌细胞往往有着非常快的增殖和分裂速度。其中，一种存在于细胞核内的蛋白质——增殖细胞核抗原（PCNA）——在 DNA 合成和 DNA 修复中发挥着关键作用。PCNA 围绕 DNA 形成一个同型三聚体环状结构，作为复制体的中心「枢纽」，能够锚定许多参与复制和修复途径的蛋白质。

　　在癌细胞中，PCNA 以癌症特异性同种型（caPCNA）存在，caPCNA 被认为介导了肿瘤细胞的恶性无序增殖行为，因此临床上也常用 caPCNA 在肿瘤细胞中的表达程度，来作为癌症预后的评估指标之一。

　　而最新研究介绍的抗癌药物 AOH1996 就是根据 caPCNA 的三聚体结构进行建模设计，再根据体外蛋白质相互作用程度进行优化得到的一种小分子 caPCNA 抑制剂。

　　当 AOH1996 被癌细胞摄入后，它会迅速与 caPCNA 结合并干扰其与一系列调控细胞增殖、DNA 复制或修复的蛋白之间的相互作用，导致癌细胞出现转录-复制冲突，最终使癌细胞死于基因组不稳定导致的 DNA 双链断裂。

　　研究显示，AOH1996 对 70 多种肿瘤细胞系表现出了一致的强杀伤性，而不影响正常细胞系的细胞周期或寿命，此外，AOH1996 还增强了癌细胞对靶向 DNA 双链化疗药物（如托泊替康和顺铂）的敏感性。

　　而在神经母细胞瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌的小鼠移植肿瘤模型中，AOH1996 明显减少了小鼠体内的肿瘤负荷，且在高剂量下仍保持良好的安全性，未造成任何小鼠的死亡或体重下降。

　　该研究第一作者 Long Gu 说：「从来没有人把 PCNA 作为一种治疗手段，因为它被视为『无药可治』，但很明显，希望之城能够针对具有挑战性的蛋白质靶点开发出一种实验性药物。

　　我们发现，PCNA 是癌细胞中核酸复制错误增加的潜在原因之一。现在我们知道了问题所在，并能够抑制它，我们将更深入地了解过程，以开发更个性化、更有针对性的癌症药物。」

　　尽管这项研究的结果振奋人心，然而，我们必须要强调一个事实：该研究目前仍处在临床前研究阶段。

　　临床前研究是指药物进入临床研究之前所进行的化学合成或天然产物提纯研究，药物分析研究，药效学、药动学和毒理学研究以及药剂学的研究。实际上，不少在此阶段展现出不错前景的药物，最终都折戟于临床研究。

　　如 Evofosfamide，在临床前研究[2]中表现为一种仅在缺氧环境（常见于肿瘤核心区域）下才会被激活的肿瘤化疗药物，一度被视为「靶向化疗」的明星药，但进入临床研究后，该药却在针对多种肿瘤（包括一些中心乏氧现象非常常见的肿瘤）的研究中相继失败，药企最终于 2015 年底彻底放弃该药的开发[3]抗癌药物。

　　再如 Iniparib，该药被作为靶向 DNA 修复缺陷的药物进行研发，在 III 期临床研究屡遭失败。最终，有研究人员在实验室中重新研究了 Iniparib 的药物活性，发现它可以在体外与绝大多数蛋白质产生相互作用[5]，并没有靶点特异性，药企不得不于 2013 年终止该药研发。有估算表示，Iniparib 的失败至少损失了 2.85 亿美元抗癌药物。

　　麻省理工学院开展的一项研究显示[6]，进入后期临床研发的抗癌药在美国最终获批的概率低于 10%，甚至在 2012 年，这一概率仅有 1.7%。不仅如此，药物被拒绝批准的理由也并不总是疗效不佳，不良反应过大、与现有药物相比疗效无明显差异等也是监管机构拒绝批准的常见原因。

　　回看 AOH1996，研究人员在论文结尾写道：「这项研究报告了 AOH1996 在多种癌细胞和几种动物肿瘤模型中的抗癌活性。但我们也必须承认，积极的动物研究结果并不总能转化为治疗癌症患者的成功，未来还需要进一步临床研究确定其对癌症治疗的功效。」

　　根据 ClinicalTrials.gov 查询结果，AOH1996 的 I 期临床试验已于 2022 年 8 月注册开始，旨在确定 AOH1996 最大耐受剂量（MTD）和剂量限制毒性，并初步评估其治疗难治性实体瘤的功效。研究预计在 2024 年 3 月底有结果公布。

　　这如此看，AOH1996 最终的效果如何，能否真正用于癌症患者，还有待漫长的临床试验来证明。我们可以对这款药物抱有希望，但在现阶段将它称为「杀死所有实体癌瘤的抗癌神药」，显然还为时尚早。（策划：z_popeye｜监制：gyouza、carollero）

　　致谢：本文经 前美国宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授 张洪涛专业审核

　　癌症是人类面临的挑战，也是很多实验室研究的重点，每天都有很多关于癌症研究的进展，相关的阶段性研究结果也会发表在专业杂志上。但是，早期研究的成功，并不能保证药物最终会获得临床研究的成功。

　　一个药物从最初的发现到最后的成功，一般需要 10 年、甚至 20 年，这是一个漫长的过程；而在另外一个方面，民众对于更强、更有效的抗癌药物，又有巨大的尚未满足的需求。因此，创新药物研发的漫长之路和临床需求之间的矛盾，就成为药物研发的主要矛盾。