一项新研究报告称,希望之城(City of Hope)开发的试验性小分子研究药物可选择性地破坏癌细胞中的 DNA 复制和修复,但不会对健康细胞产生影响。

　　来自美国最大的癌症研究和治疗机构之一——希望之城(City of Hope)的研究人员于近日发表了一项最新研究,研究人员采用了一种曾被认为对靶向治疗难以攻克的蛋白质——增殖细胞核抗原(PCNA),开发出一种在临床前研究中或能消灭所有实体瘤的靶向化疗方法。科研人员还将持续研究这种抗癌药物在动物模型中发挥作用的基本机制。目前,针对该药物的I 期临床试验正在进行中,以检验该药物在人体中的安全性和治疗效果。

　　“PCNA 就像一个包含多个登机口的大型航空枢纽。数据表明,PCNA 在癌细胞中发生了独特的变化,基于这一事实,我们能够设计出一种只针对癌细胞 PCNA 变体的药物。这款癌症药物就像是一场关停重要航空枢纽的暴风雪,关闭所有的航班飞入,只让那些携带有癌细胞的飞机飞出。”这项研究已于近日发表在《细胞化学生物学》(Cell Chemical Biology)期刊上,该研究的资深作者 Malkas 博士表示,“研究结果令人鼓舞。在细胞和动物模型中,AOH1996 作为一种单一疗法或联合疗法可以抑制肿瘤生长,而且不会产生毒性。目前,希望之城正在对这种试验性化疗药物进行 I 期人体临床试验抗癌药物。”

　　AOH1996 在临床前研究中对乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌细胞的治疗效果显著,并由希望之城独家授权给 RLL 公司(RLL, LLC)使用。RLL 公司是一家生物技术公司,由 Malkas 博士联合创立。

　　研究人员在 70 多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了小分子 PCNA 抑制剂 AOH1996。他们发现,AOH1996 能通过破坏正常的细胞繁殖周期来选择性地杀死癌细胞。它针对的是 DNA 复制和转录之间的冲突(TRC),即,负责基因表达和基因组复制的机制发生冲突。这种研究性疗法阻止了带有损伤 DNA 的细胞在 G2/M 阶段分裂,并阻止了在 S 阶段复制错误的 DNA。由此带来的结果是,AOH1996 会导致癌细胞死亡(凋亡),但不会中断健康干细胞的繁殖周期。

　　“从来没有人将靶向 PCNA 作为一种治疗方法,因为它在以往被认为是‘无成药性’的。”这项研究的第一作者、希望之城贝克曼研究所分子诊断与实验治疗系(Department of Molecular Diagnostics and Experimental Therapeutics)副研究员 Long Gu 博士对此表示,“我们发现 PCNA 是癌细胞中核酸复制错误增加的潜在原因之一。现在我们知道了问题所在,并能对其进行抑制,我们将更加深入地进行研究,以期开发出更加个体化、更有针对性的癌症药物。”

　　希望之城开发的小分子 AOH1996 旨在靶向 PCNA(增殖细胞核抗原)蛋白的特定癌性变体。癌变性的PCNA是一种对于DNA复制和所有扩张肿瘤的修复发挥着关键作用的蛋白质。图中可见:未经处理的癌细胞(左图蓝色)、经 AOH1996 处理的癌细胞(右图蓝色)以及正在发生程序性死亡的癌细胞(右图紫色)。

　　有趣的是,实验表明,这款试验性的药物能够使癌细胞对引发 DNA 或染色体损伤的化学剂(如化疗药顺铂 Cisplatin)有更强的敏感性,这表明 AOH1996 可能成为联合疗法以及开发新型化疗药物的重要工具。

　　“希望之城在癌症研究方面处于世界领先地位。他们还拥有推动转化药物发现从实验室进入临床的基础设施,为有需要的患者服务。”该研究的合著者、希望之城转化基因组研究所(Translational Genomics Research Institute)的杰出教授Daniel Von Hoff 博士对此表示。

　　希望之城拥有开创性的转化研究历史,包括:开发合成人胰岛素的基础技术,这是糖尿病治疗领域的一项重要突破;开发单克隆抗体,这是曲妥珠单抗(Trastuzumab)、利妥昔单抗(Rituximab)和西妥昔单抗(Cetuximab)等广泛使用的救命抗癌药物不可或缺的一部分。

　　下一步,研究人员将更深入地了解该药物的作用机制,以进一步改进正在进行的人体临床试验。对 I 期临床试验感兴趣的个人请访问 Clinicaltrials.gov查看资格要求。如果符合条件,请致电 +1- 或访问 City of Hope 的临床试验网页。

　　本文中提及的药物 AOH1996,目前尚处于 I 期临床试验阶段,仅招募 8 名难治性实体瘤患者,入组标准非常严苛,并不适合所有患者。而且,参加该临床试验的患者需要在美国停留相当长的时间。希望之城科学家发现一种或将杀死所有实体肿瘤的药物AOH1996