21CC｜阿斯利康ADC药物最新临床研究公布，能否成为三阴性乳腺癌“克星”？

　　2022年06月16日 21:56 21世纪经济报道 21财经APP 武瑛港

　　“在既往的治疗中，部分乳腺癌病人经过很多线标准治疗，如果肿瘤还在进展或复发，那么治疗手段就会变得特别少，但是回过头看，这部分病人里有很大一部分都存在Her2低表达，而Enhertu可能会带来一个新的治疗手段，也就让病人们从绝望中看到了希望。”

　　21世纪经济报道记者 武瑛港 北京报道近日，阿斯利康公布了与日本第一三共联合开发和商业化、专门设计用于靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）——Enhertu (简称“T-DXd”)的最新临床进展。

　　在DESTINY-Breast04试验评估的所有患者中，Enhertu与化疗相比，将乳腺癌患者的中位总生存期延长了6个月以上。

　　更加值得关注的是Enhertu对HER2低表达乳腺癌患者的效果——临床试验的主要终点分析结果显示，与医生选择的化疗方案相比，Enhertu将HR阳性、HER2低表达转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了49%。根据盲法独立中央审查（BICR）评估，Enhertu治疗组患者的中位PFS为10.1 个月，而化疗组患者为5.4个月。

　　据了解，HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤表面表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌，是乳腺癌肿瘤中表达的众多生物标志物（靶点）之一。

　　美中爱瑞肿瘤医院乳腺科主任潘永告诉21世纪经济报道，在既往的治疗中，部分乳腺癌病人经过很多线标准治疗，如果肿瘤还在进展或复发，那么治疗手段就会变得特别少，但是回过头看，这部分病人里有很大一部分都存在Her2低表达，而Enhertu可能会带来一个新的治疗手段，也就让患者从绝望中看到希望。

　　乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，根据世界卫生组织国际癌症研究机构数据，2020年全球新增癌症人数共计1929万人，其中乳腺癌新增患者数达226万，位居第一位。在中国，乳腺癌亦为女性最常见的恶性肿瘤，每年新发病例数约为41.6万，占全球病例数的18.4%。

　　那么Enhertu对HER2低表达乳腺癌患者的效果到底意味着什么？这还要从乳腺癌的分型来理解。

　　据了解，一方面乳腺癌可根据TNM进行病理分期，T代表肿瘤大小，N代表淋巴结转移，M表示远处转移。另一方面，潘永告诉21世纪经济报道，乳腺癌根据雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）情况，以及HER2表达，Ki-67水平还可以分为四类分子分型（见下图）。

　　乳腺癌分子分型的标志物检测和判定 来源：《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》

　　潘永表示，Luminal型（激素受体阳性）的乳腺癌患者大约占60%，HER2阳性以及三阴性乳腺癌患者大约各占20%。“这样分型是因为提示了不同的预后和不同的治疗方向，激素受体阳性类型不论是LuminalA还是LuminalB，主要治疗方式都是内分泌治疗，后两种类型（HER2阳性和三阴性）的治疗方式偏向于化疗和靶向治疗以及免疫治疗。

　　其中值得关注的是，HER2阳性分型的依据并非是是否有HER2表达，而是HER2表达的高低。

　　根据阿斯利康官微信息，HER2表达被定义为阳性或阴性，目前是通过IHC测试癌细胞中HER2蛋白量，以及通过ISH测试计数癌细胞中HER2基因拷贝数来确定。HER2阳性癌症定义为IHC 3+或IHC 2+/ISH+，HER2阴性癌症目前定义为IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-。

　　但是大约一半乳腺癌患者的肿瘤HER2的IHC评分为1+，或2+且ISH检测结果为阴性，而这样的HER2低表达水平目前不适合HER2靶向治疗。

　　潘永告诉21世纪经济报道，HER2低表达的患者原先不会去做单独分类和考虑，因为没有足够证据证明是预后差的因素，也没有治疗的靶点，但是现在有了这样的一个药物（Enhertu），临床医生就会重新审视可治疗人群。

　　“对于HER2阳性的患者，有多种疗效明确的靶向药物，但是HER2低表达这部分患者并没有明确的药物选择，曾经有回顾性的分析显示，HER2低表达在整个乳腺癌患者中的比例大概能有45%~55%，抗癌药物尤其在激素受体阳性这部分人群，这也是这个药物和研究结果倍受关注的原因。” 潘永说道。

　　潘永进一步表示，在既往的治疗中，LuminalB类型的病人以及三阴性乳腺癌病人，经过很多线标准治疗后，如果肿瘤还在进展或复发，那么治疗手段就会变得特别少，但是回过头看，这部分病人里有很大一部分都存在Her2低表达。

　　“正因为如此，Enhertu给这些人群带来了一个新的治疗手段，也就让病人从绝望中看到了希望，而且这个药目前来看数据也不错，如果这个药物末线治疗的效果都这么好的话，那么放到前面的话效果会不会更好？我相信会，但需要更多的研究来证明。”潘永说道。

　　据了解，《人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(2021版）》也显示，基于HER2低表达患者可能从ADC药物治疗中获益，且已有临床研究正在进行。因此，临床中在原有HER2阴性定义的基础上，将HC1+或IHC2+且ISH阴性的患者定义为HER2低表达，鉴于HER2蛋白低表达及阳性表达对于患者治疗及预后有重要意义，建议在每次染色过程中都加入阳性和阴性对照。

　　根据《中国医院药学杂志》等发布的研究，乳腺癌患者中有15~20%为三阴性乳腺癌（TNBC），进展迅速，是所有乳腺癌中预后最差的一型，5年生存率不到15%。

　　目前转移性三阴性乳腺癌的临床治疗选择非常有限，因此化疗仍是转移性三阴性乳腺癌患者的标准治疗方案，但应答率也仅为10%~15%，无进展生存期只有2~3个月，因此临床亟待新的治疗药物出现。

　　但是值得关注的是，郑州大学附属肿瘤医院乳腺科相关研究人员曾经统计了221例的三阴性乳腺癌患者，均为女性，年龄19~77岁，其中HER2表达水平为（1+）的为56例，占比25.34%，（2+）且FISH（-）的为54例，占比24.43%。即上述三阴性乳腺癌患者中，HER2低表达患者占比近50%。

　　因此Enhertu对HER2低表达患者的治疗效果，或许让三阴性乳腺癌患者多了一线希望，而包括Enhertu在内的抗体偶联药物（ADC）或许将成为三阴性乳腺癌患的重要治疗方式。

　　除了Enhertu，2022年6月10日，云顶新耀宣布国家药监局已批准其戈沙妥珠单抗用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。戈沙妥珠单抗是全球首个且唯一获批的靶向Trop-2的ADC药物。

　　2021年4月，吉利德宣布旗下靶向Trop-2的ADC药物Trodelvy获FDA完全批准，治疗患有无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。

　　2022年6月6日，吉利德在ASCO年会上宣布了Trodelvy于既往接受过两线以上系统治疗的复发或难治性转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者III期ASCENT研究的最终结果：在全部意向治疗人群中，Trodelvy 相比化疗方案可显著延长中位OS近5个月（11.8 vs 6.9个月，HR=0.51，p0.0001），显著提高2年生存率（20.5％ vs 5.5％）。

　　根据《临床肿瘤学杂志》发布的研究，ADC药物由单克隆抗体、细胞毒性药物和将二者连接起来的化学连接头组成，此三部分以及肿瘤细胞表面抗原的生物特性对设计ADC药物均至关重要，ADC药物进入人体，通过与抗原阳性肿瘤细胞结合并被内吞后，在肿瘤细胞内裂解释放细胞毒性药物，从而破坏DNA、微管蛋白等结构诱导肿瘤细胞死亡。

　　潘永告诉21世纪经济报道，ADC药物很早以前就已经开始研发，但是受到工艺水平有限和缺少很好的靶点等限制，从目前来看，经过几代药物的迭代，整体已经进入了相对低毒且高效的状态。

　　“ADC药物正在持续更新和升级，其关键在于连接子的稳定性等，比如Enhertu药物和以前的ADC药物相比，可能更稳定，脱靶的毒性比较少，抗肿瘤治疗就像战争，原来是火箭弹直接轰过去，不一定全中，还会有误伤，但ADC药物就像配有精确制导功能的火箭弹，同时ADC药物还会有‘旁观者效应’，即跨膜旁杀效应，精确制导的细胞毒性药物能通过肿瘤细胞再进入到旁边的肿瘤细胞中，造成杀伤，这也是此类药物疗效更好的一个原因。”潘永说道。

　　根据四川大学华西医院相关研究人员分析，肿瘤细胞间存在较大异质性，并不是每个肿瘤细胞都能表达与ADC药物结合的抗原，若细胞毒性药物部分有较好的渗透性，则可通过“旁观者效应”进入邻近肿瘤细胞或破坏肿瘤微环境，使肿瘤细胞死亡。

　　潘永进一步表示，Enhertu的研究结果也从一定程度上可以看出，不论对于药企还是临床医生遗传病的治疗，ADC药物都是重要发展方向，未来不论国外还是国内，都会减少对化疗药物的投入，持续增加ADC这类药物的研发和临床试验，这是很明确的趋势，因为有更多可治疗的靶点出现，而且治疗药物可以跨越不同癌种。抗癌药物

　　“另一方面，在化疗药物和靶向治疗方面，国内的研发确实晚于国外，但是现在国内免疫治疗发展很快，ADC药物国内有些产品效果也不错，副作用也小，国内药企是不是可以通过这样的机遇来完成弯道超车？我觉得这是一个机会。”潘永说道。

　　例如根据阿斯利康信息，在Enhertu的DESTINY-Breast04试验中，间质性肺病（ILD）或肺炎的发生率为12.1%，大多数（10%）主要是低级（1级或2级）事件，报告5次3级事件（1.3%），未报告4级事件，报告3次5级（0.8%）事件。根据《临床肿瘤学杂志》数据，在DESTINY-Breast01试验中，Enhertu总体人群发生致死性（5级）间质性肺炎的比例为2.2%，提示此药使用过程中有发生严重间质性肺炎的潜在风险。抗癌药物21CC｜阿斯利康ADC药物最新临床研究公布能否成为三阴性乳腺癌“克星”？临床试验招募