群康临床试验招募《自然》临床试验招募重磅：史上最大数据库揭秘抗癌药联用的秘诀2022年6月14日抗癌药物在肿瘤治疗中，使用单药治疗容易导致患者耐药，而肿瘤药物的联合治疗对克服耐药性，加强药物疗效，降低单药剂量毒性，以及扩大药物适应症有非常大的帮助。但是我们对不同药物联用的方法和疗效的了解远远不够，潜在的药物组合数量大大超出了临床试验的数量。

　　目前关于联合用药的各种研究也存在着各种各样的不足，比如说，检测的靶向药物以及组合方式很少，或者是检测时药物浓度范围的选取不太理想等等。此外，以前的研究使用的细胞系数量也不够多，就很难将药物组合的活性和分子背景系统性地联系起来。抗癌药物

　　近日，由英国Wellcome Sanger研究所Mathew Garnett领导的研究团队在著名期刊《自然》上发表重要研究成果[1]。研究团队使用癌症药物敏感性基因组学（GDSC）细胞系筛选平台来系统性评估2025种双药组合在125个细胞系中的治疗效果，他们创建了目前世界上最大的开放数据库之一，并对各种有效药物联合进行了系统性的多组学分析。这项研究的目的不在于某个特异的或者创新性的靶标，而是为了将这个工作量巨大的数据库，还有对这个数据库的多组学研究方法分享给有需要的人。

　　同时在通路水平上，遗传病18%的通路至少在一个癌种中具有显著协同作用，而且有五个通路组合在胰腺癌、乳腺癌和结肠癌三个癌种中都具有协同作用，也就是下图中标红的五个通路。

　　研究人员还结合药物基因组学分析（GDSCTools）来确定这些药物组合中的生物标志物，用于分析分子特征和药物反应之间的关联。这一分析结果可以直观看出不同细胞对药物治疗的反应是非常不同的，这些数据也可以为临床治疗的开发提供帮助。

　　紧接着，研究人员将单药和药物组合的生物标志物覆盖在IntAct蛋白质-蛋白质相互作用网络上，发现许多药物协同组合可以与生物标志物相关联。例如大名鼎鼎的KRAS突变就与曲美替尼（MEK1/2抑制剂）和MK-2206（AKT1/2抑制剂）联用的敏感性显著相关。这一分析结果不仅扩展了已知的临床生物标志物的研究，甚至还能应用到临床前和临床随访中的患者分层当中去。

　　图3：左图，与ΔIC50相关的生物标志物火山图；右图，KRAS突变与曲美替尼+MK-2206组合反应相关

　　同时，研究人员比较了三个癌症亚型（基底样乳腺癌、MSS结肠癌或KRAS突变型结肠癌）中的药物组合，与来自同一癌种其他亚型的组合协同率，通过筛选得到了75种有潜力的药物组合。

　　研究人员又进一步比较了这些药物组合与正在进行的临床试验，确定了11种组合。比如，他们发现了顺铂与吉西他滨（一种嘧啶抗代谢物）或 MK-1775（WEE1和PLK1抑制剂）的药物组合在基底样乳腺癌中联用效果非凡，而这两种药物组合都应用到了三阴性乳腺癌的临床试验中。也就是说，这个数据库能够为临床试验提供数据支持，给不符合标准用药指南的病人带来新的药物联用的希望。

　　图4：乳腺癌中不同药物组合的协同率，基底样（x轴）与其他 PAM50 亚型（y轴）

　　于是研究团队对筛选得到的最佳协同组合之一，喜树碱（TOP1 抑制剂）与 AZD7762（CHEK1/2 抑制剂）做进一步的研究。

　　他们在4株结肠癌细胞系中将六种具有不同选择性的CHEK1/2抑制剂与喜树碱联用，结果表明，TOP1抑制剂和CHEK抑制剂的组合效应主要是通过抑制CHEK1介导的。在多株结直肠癌细胞系中，SN-38（TOP1抑制剂）和Rabusertib（CHEK1抑制剂）具有显著的联用效果。在体内实验中，研究团队又证明了伊立替康（TOP1 抑制剂）和Rabusertib的联合治疗对肿瘤生长的抑制效果比单独使用伊立替康大大提升。

　　这些数据表明TOP1和CHEK1的共同抑制是治疗结肠癌的有效组合，也证明了数据库中其他协同药物组合非常值得进一步挖掘！

　　图5：左图，SN-38和Rabusertib处理不同结直肠癌细胞的效应值；右图，伊立替康和Rabusertib联合治疗的体内验证

　　本文的通讯作者，Wellcome Sanger研究所的Mathew Garnett教授说，“希望我们的数据库能够推动肿瘤领域的精准治疗，并扩大乳腺癌、结肠癌或胰腺癌患者的药物选择范围。也希望这个数据库能够被世界各地的科学家用来研究以前没被发现过的药物组合，为需要它的人带来新的选择。”