70多家药企排队这一抗癌赛道注定是“下一个PD-1”？2022年5月11日抗癌药物这一次，对于国内70多家ADC（抗体偶联药物）抗肿瘤药物研发者、尤其是针对Her 2阳性乳腺癌这一瘤种的厂家来说，“狼真的来了。”

　　这一次，对于国内70多家ADC（抗体偶联药物）抗肿瘤药物研发者、尤其是针对Her 2阳性乳腺癌这一瘤种的厂家来说，“狼线日，阿斯利康和第一三共的ADC药物Enhertu在国内的上市申请正式获得国家药监局受理，适应症是乳腺癌——业内人对它更为熟悉的一个名称是DS-8201（下文称8201）。

　　被誉为抗肿瘤药物中“魔法子弹”的ADC，是过去几年最热的创新药研发赛道。在2021年上半年，中国医药资本市场还不算冷的时候，一级很多项目还都靠“抢”，而这其中，

　　，俨然和一些科创板以及18A医药公司的冷清景象格格不入。而2019年在美国率先上市的8201是其中的佼佼者：因其高达19.4个月的mPFS（无进展生存期），以及显著优于既有药物的效果，针对Her 2阳性乳腺癌这一瘤种，基本可以用“颠覆”来形容。

　　一位国内乳腺癌领域的临床医生证实了它惊艳的临床效果：“别的药只能控制（Her 2阳性乳腺癌）5个月，它能控制18个月。以往抗癌药的进步是既有药物控制5个月，它控制8个月，延长3个月已经非常好了——但它控制了18个月，是一个飞跃。”

　　毫无疑问，8201是同类药物中的“Best-in-Class”，不出意外，它最快将于一年后在中国上市。国家药监局在2015年改革后，大大缩短了海外最新药品进入中国的速度，对于患者和临床医生来说，多了一种疗效上的最优选择，是天大的福音。

　　但对于在中国被誉为很可能是下一个“PD-1”“PD-L1”的ADC赛道，8201陡然闯进，为它们正在进展的临床试验，陡添变数。

　　乳腺癌在2021年超越肺癌正式成为全球发病率最高的癌症，一款best in class的出现，终归是造福患者，但同时也让后续药企多了一些更严峻的挑战。

　　这两年，无论是FDA还是CDE，对创新药（特别是肿瘤领域）的标准越来越高，临床上“革命性的成功”对于监管体系来说，它们在该Class里有了一个标准更高的参照物。

　　“8201在中国上市后，短期内，CDE不会要求现在已做三期的同靶点同适应症的ADC药品补做和8201的头对头试验，但做早期试验的就要提高门槛。”一位业内专家表示。

　　但对于正在进行临床试验的同类药物，要更改设计、优化路径，以图追赶或者超越8201，几乎不可能。“更改设计，要增加几年的时间成本。”一位业内人士坦陈。但在商业化上，同类的ADC药物会有竞争空间。

　　上述专家表示，8201药品最大的瓶颈是“价格”。现在中国患者从香港购买的价格是一个月7万-8万，只有北上广等城市的部分患者用得起，三线城市的患者用不起。此外，他并不看好8201在中国上市后，是否会马上进医保降价。

　　“应该不会低于5万一个月。如果国内药品上市后，也许疗效比8201差，但如果价格足够低，还是会有极大的市场需求。”这位专家的感受，也许是国内8201的同类竞争者们的最后一点希望，

　　8201在中国ADC领域带来的震荡刚刚开始。而巧合的是，第一款真正商业成功ADC——罗氏的乳腺癌产品恩美曲妥珠单抗（T-DM1），是Her2阳性乳腺癌患者的二线标准疗法，也是后续不少同类ADC产品的临床对照产品，已在8201宣布上市申请被受理前一周，在中国开始降价。

　　T-DM1的挂网价格，100mg由原来的19282元降到了9200，降幅高达52%。虽然在过去两年里，因其高定价销量一直不好，这次降价是向市场的一种妥协。但圈内人看来，无不和DS-8201即将在中国获批有关。但深蓝观采访罗氏相关人员时，对方否认了这一点。

　　当Best-in-Class在一片红海的赛道中闯入，使因为政策和资本的红利，活成了一个时代下的产物的中国创新药，如今终于也回归到了一个九死一生的常态。

　　所谓创新药的开发，就是一个不断去找新的疗法和技术的过程。以肿瘤药为例，从最早的放化疗，到后来的小分子靶向药，再到单抗、免疫治疗、细胞治疗、基因治疗……ADC（Antibody-drug conjugates，抗体偶联药物）便是在这个技术不断更新的过程中，找到的一个新的药物设计方式。

　　ADC兼具了靶向单抗（antibody）的特异性和化疗药（payload）的肿瘤杀伤能力，通过一个连接子（linker）偶联，因此核心组成也便是这三个部分。

　　靶点决定了ADC的治疗领域，特异性的好坏决定了ADC的治疗能力起点。而linker和payload，以及三者之间的紧密联系，决定了ADC的治疗天花板。

　　随后是罗氏的T-DM1，而这次被誉为“能够颠覆T-DM1”的8201，相比于前者，中位生存期超两年，一年PFS（75.8%VS34.1%）翻倍，ORR（79.7%VS34.2%）数据大幅改善，同时安全性也非常优秀，临床数据基本实现了碾压。

　　8201最大的优势在于使用了可裂解的linker和最新一代的payload，前者保证了毒素能够自己进入细胞内，使得原来相同的一个单抗能够挂上更多的payload——杀伤力加强了，但副作用不大。

　　8201是阿斯利康在2019年从日本制药巨头第一三共license in的ADC产品，交易总额高达69亿美元，在接下来的两年里，又分别拿下第一三共Trop2（DS-1062）和Her3（U3-1402）两款ADC产品，平均交易价格都超过65亿美元。

　　阿斯利康花费一百多亿美元的钱全力押注ADC赛道，基本是把一部分身家全绑定在这一技术路线上了，因此ADC当然也会配备最好的“装备”，以及后续临床投入。

　　毕竟，首先这种“进口新药”如果不降价，医保不会买单。如果病人没其他选择，那它注定只会在北上广等市场，三线城市没人用得起。而这就给了国内很多药企机会。

　　但如今，国内的医保即将全国统一，制度的设计正在让行业不断向头部集中。8201即将进入中国，对于剩下73家（截至2021年底）的ADC药企来讲，无疑是一种警醒。

　　而罗氏和荣昌生物的ADC药物同为Her2靶点，事实上，乳腺癌也是国内ADC领域最为拥挤的赛道。

　　本土玩家里，荣昌的RC48于2021年6月国内获批上市，成为首个上市的国产ADC新药，用于Her2过表达局部晚期或转移性胃癌患者的三线又新获批了一项适应症：用于治疗既往接受过含铂化疗且Her2过表达即免疫组化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

　　但ADC在国内市场的销售还未完全打开，拿最先进入国内的T-DM1来讲，根据wind医药库，T-DM1在2020年样本医院销售额仅1665万元，与它同期近20亿美元的全球销售额相比，可谓相差悬殊。

　　而荣昌生物的RC48顺利进入医保目录，还未开始放量。但它去年通过将该药license-out给Seagen（西雅图基因），获得了一笔不小的收入（2亿美元首付款和最高24亿美元的里程碑付款）。

　　在HER2 ADC领域，除了这两家先发上市的“选手”，中信证券研报显示，一半以上的“参赛者”来自中国，卷的程度不亚于PD-1。另外，它们多数处于临床Ⅰ期和临床前阶段，未来3-5年可能集中上市。

　　纵观国内整个ADC领域，据研发客统计，有52款ADC处于临床开发的活跃阶段，其中有13款步入了临床后期，此外还有35个产品在临床前。

　　相比于恒瑞的自研，百济神州、君实生物、信达生物等都选择license-in，比如百济神州引进的Zymeworks的ZW-49，信达与一家提供ADC技术的公司Synaffix展开合作。此外，还有一些企业也选择授权引进/合作的方式，比如云顶新耀的Trodlevy、齐鲁制药的EpCAM免疫毒素、瓴路药业的Lonca、华东医药的FRα ADC以及浙江医药子公司新码生物的ARX788。

　　不论是恒瑞还是百济神州等企业，都很重视ADC领域，但对于它们而言这只是追逐的一个领域，原则上属于常规操作——全面覆盖先进的技术，先保证不能落下。像荣昌生物这样的企业，则把重点都押注在了这一个赛道。

　　有业内人士曾分析，BAT8001（百奥泰）、TAA013（东曜药业）、抗癌药物SHR-A1811（恒瑞药业）从靶点到技术路径与T-DM1都比较相似。其中百奥泰生物的两款ADC药物因并未达到预设的优效目标，临床试验被叫停。

　　大家效仿/跟随的背后，是T-DM1的“江湖地位”——自上市以来，T-DM1一直是二代ADC中治疗效果的佼佼者。但随着DS-8201的出现，ADC领域可能要换一副天地。在美国NCCN乳腺癌指南中，

　　也就是说，在Her2阳性乳腺癌这个适应症上，当其他产品还在比较缓慢地研发时，DS-8201已经是一骑绝尘的“尖子生”了。

　　非劣效性研究不需要证明试验性新药一定要优于已有药物，只要在预设的标准与界值（margin）内与已有药物（对照组）无疗效差异。而国内CDE的药品审评也在朝着收紧的趋势发展，去年CDE正式发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》， 其中明确提到在药物进行临床对照试验时，一是应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物；二是新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标。

　　今后申报干预性的临床试验时，需要对比现有治疗方案中的最佳治疗方案。推及到ADC领域，CDE未来有可能要求企业对比DS-8201做头对头试验。但面对成绩如此能打的对手，国内企业的压力可想而知。

　　ADC技术各家不同，在这一靶点上的差异并不显著，但也不能否认有部分企业可以做出差异化的优势，未来可能迎战DS-8201。毋庸置疑的是，留给后来者的机会不多——

　　“头对头实验只是一个可选项，不是必选项。会有两种结果，优于对方，赢家通吃，劣于对方，出师未捷身先死。前面是好处，后面是风险。药企是不可能只有好处、不承担风险的。所以要不要头对头实验，企业会非常谨慎决策。”一位药企研发人员提及。

　　对于这一赛道上，排在第四、第五，乃至更后面的企业而言，为了更快获批，更好推广。头对头实验，成为没有退路的退路之一。

　　“国外已上市的适应症，国内申请该适应症上市需要国内临床验证试验数据。DS-8201在国外已经上市乳腺癌（2019）和胃癌（2021）了。目前，他们在国内只做了乳腺癌。”上述研发人员透露。

　　荣昌生物避开了传统Her2阳性（高表达）乳腺癌，选择了尿路上皮癌、Her2低表达乳腺癌等瘤种。在这些适应症上，荣昌在尿路上皮癌的数据要优于第一三共，在Her2低表达乳腺癌也有竞争力。荣昌生物高管层乐观认为，“DS-8201上市后对荣昌的影响有限，适应症各有优势，以后也可以互补，可以更好地满足临床要求。”

　　“Her2在多种肿瘤细胞上都有表达，包括Her2阳性或Her2低表达。DS-8201在乳腺癌、胃癌、结直肠癌等适应症上已有不错的临床试验数据或已进展到临床后期。目前仍在开发Her2 ADC的企业，选择差异化的适应症是个可行的临床开发策略，有机会不需要与DS-8201作头对头对照，通过一个单臂或者以SOC化疗作对照，去申报上市。”一位投资人强调，但这需要企业有抢在时间前面的一种前瞻性。

　　但值得一提的是，8201已经在胃癌领域完成了布局，反观国内很多其他ADC药企，目前仍在乳腺癌中还没走出来。

　　有行业人士预测，PD-1的价格战到快收尾的阶段，恒瑞、信达上万升的车间，已经派上了用途。ADC可能马上也要打价格战了。

　　这并非空穴来风。科伦的一位研发人员坦言，DS-8201的上市，给竞品都带来了压力。

　　在Her2这个靶点上，科伦的选择是全力推进。“科伦的A166走的路线是中美双报，在美国的二期临床会参考信达经验，到时候美国的临床策略会有一些改变。”而一家专门做大分子和ADC生物药超大规模的生产体系的CDMO公司，已经和一些ADC药企接洽。“有的企业生产体量规模特别大，才能大幅压低成本。”

　　药的品质好不好是被市场认可的一大前提，但卖得好不好，如何应对将来的价格战，涉及的层面更多。

　　一位投资人分析，“初创药企（Biotech）和成熟大药企的策略不一样，Biotech必须产品足够好才有可能被大药企看上，进而共同推进后期的临床试验以及商业化，实现产品价值。

　　而对于有成熟的商业化渠道大药企而言，他们可能会选择一个fast follow甚至me-too的产品，即使临床试验数据或者进度上不那么有优势，也有机会借助成熟的商业化渠道和市场推广能力，取得不错的市场份额。”抗癌药物