恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的最新癌症负担数据显示1：2020年全球新增癌症患者达1929万人，癌症死亡人数为996万人。中国新发病例数和死亡病例数分别高达457万例和300万例。

　　随着老龄化的加剧，癌症负担将进一步加重。预计到2040年，全球新增癌症病例将达到2840万例，相比于2020年上升了47%，且发展程度较低或中等的国家病例增幅最大，分别为95%和64%2。就癌症绝对负担而言，高人类发展指数(human development index，HDI)国家的增幅最大，预计较2020年新发病例数多增加410万例，这一预测仅由于人口的增长和老龄化，预计未来可能由于危险因素的变化，癌症负担将会进一步加剧1。

　　肿瘤的治疗亟需创新药物，First-in-class研发是全球焦点，通过药渡新药数据库Pro2.0数据查询，2010-2020年间全球创新药各国占比为（根据同靶点第一个药物在全球范围内首次批准统计）：美国71.2%，欧盟17.3%，日本7.7%，中国3.8%。中国近年肿瘤新药的研发得到了稳步地发展，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公开数据，近10年消化系统肿瘤新药研发申报和获批数量占抗肿瘤新药IND申报数量22%（统计数据来源于申报适应症中明确包含消化系统肿瘤）。

　　表1：2022年国家药品监督管理局（NMPA)批准的肿瘤新药适应症（消化道肿瘤新形势下抗肿瘤药物的研发现状及展望、实体瘤）

　　氟尿嘧啶作为胃癌治疗半世纪多的基础用药，是化疗新药研发的基础。多年来，围绕如何提高5-FU的疗效并降低毒性，各国科学家进行了多种探索，发现了很多新药。其研发思路主要围绕结构改善、开发可口服前体药(pro-drug)，并以如下2条主线) 添加生物调节剂提高疗效，降低不良反应；2) 不断改善结构以期提高疗效，降低不良反应。消化道基石化疗药物S-1就是添加生物调节剂提高疗效的典型代表，其成分由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成。其中，替加氟是5-FU的前药，口服生物利用度极佳；体内转换为5-FU被肿瘤细胞摄取以后通过抑制DNA合成发挥抗肿瘤活性。吉美嘧啶可逆性抑制DPD、以抑制5-FU的分解，有助于5-FU长期维持有效的血药浓度和肿瘤内浓度，同时大大减少毒性产物造成的手足综合征。奥替拉西钾选择性抑制胃肠道中5-FU的磷酸化，减少5-FU在胃肠道中直接诱导的胃肠道毒性。化疗作为晚期胃癌治疗基石，几经迭代创新、积聚了丰富的循证证据。

　　近年来我国消化系统肿瘤创新药物呈“多点开花”，精准治疗步入新时代·····

　　以晚期胃癌的治疗为例，免疫治疗呈现多样化，国际多中心研究ATTRACTION-4采用SOX或CapeOX联合Nivolumab一线治疗不可切除的晚期或复发性胃癌：患者100%来自含中国在内的东亚地区、一半患者是预后更差的弥漫型，化疗方案以SOX为主，占比为64%，结果显示化疗联合免疫OS为17.45个月4；类似的CheckMate 649也取得了优秀结果，OS为13.7个月5。但在KEYNOTE-062研究4中化疗联合Pembrolizumab与单纯化疗相比，OS优效性未达到、CPS分层后仍未筛选出优势获益人群。中国的ORIENT-16研究5和Rationale-305 研究结果均显示化疗联合免疫显著延长患者总生存期。上述这些III期研究纳入的人种有差异，亚洲特别是中国人群应参照东亚人群研究证据选择治疗方案。ATTRACTION-4研究：100%东亚患者，在化疗联合免疫治疗模式下，PFS得到改善，在目前化疗+免疫的III期研究中患者OS获益最长。免疫治疗带来的获益，同时也揭开了双抗的研发热潮，即双特异性抗体（bispecific antibody，bsAb)。目前全球肿瘤免疫治疗新药研发热门方向，约1/3的双免研究来自中国7。全球肿瘤免疫治疗新药研发以T细胞招募类双抗和双免疫检查点阻断类双抗作为主要研发方向，中国的免疫研发则重在双免疫检查点阻断治疗（占比41.77%）9。中国免疫研发围绕PD-1/PD-L1免疫检测点开拓双免治疗，胃癌/胃食管结合部癌的研发领先世界。

　　抗肿瘤新药研发有了长足的进展，但是仍然面临很多难点，比如免疫治疗药物缺乏有效分子标志物，PD-1/PD-L1同质化严重，安全性及耐受问题，另外原发性耐药也日益引起关注8-9。分子靶向药面临临床响应率较低（30%）、原发性耐药（30-50%）和继发性耐药（6%-12%）问题10。抗肿瘤靶点类新药研发困境的原因在于患者人群富集不够，以及靶点异常对肿瘤生物行为学的影响。对于患者人群富集不够的问题，生物标志物尤为重要，可以通过优化检测方法（如qPCR、免疫组化、NGS），创新检测策略（甄选 DNA、RNA、蛋白表达、液体活检、ctDNA组织样本的选择），以及联合检测多种异常（如扩增、突变、融合）来探索解决。靶点异常对肿瘤生物行为学的影响，以FGFR2融合或重排为例，可能合并其他共突变、FGF19 高水平扩增、融合伴侣基因的整体异质性强（如FGFR2-BICC1、FGFR2-KIAA1598、FGFR2-MGEA5、FGFR2-PPHLN1、FGFR2-TACC3……），解决思路上可考虑联合治疗( 免疫、其他靶向药、其他作用机制的药物...），另外还需要考虑是选择单抗还是ADC类药物，抑或是双抗11。

　　中国药物创新研究亟待解决的“卡脖子问题”在于原创新药缺乏，缺乏全新药物靶标、基础研究与新药发现“衔接缺口”。北京大学史录文/管晓东团队在肿瘤学权威期刊Nature Reviews Clinical Oncology 发表最新文章：我国超半数抗肿瘤新药不构成作用机制或疗法创新。在2005年-2021年间，中国共批准103种新药被授权用于成人抗肿瘤治疗。其中，共35种（仅占34.0%）的抗肿瘤新药为首创（First-in-Class）类药物，共68种（占66.0%）为跟随式（Next-in-Class）药物。在临床获益上，研究团队采用欧洲医学肿瘤学会-临床获益程度量表（ESMO-MCBS）对新药进行评估。结果显示，自2018年以来，每年批准的具有有意义临床效益的药物比例从未高于50%。新药研发的痛点在于费用贵，平均26亿美元；新药研发周期长，平均10年；成功率低，5000种合成化合物，仅1种进入临床I期。这些痛点或可借力于人工智能、加速高质量研发：可通过人工智能控制研发成本、缩短研发时间、提高研发效率。

　　对于未来抗肿瘤药物创新研究发展方向，CDE正式发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。该指导原则强调了如下研发方向：发现新型小分子靶向化合物；寻找在研药物耐药机制，克服耐药策略；探索在研药物新的适应症、药物合用组合；研究致病机制、探索信号调控的网络、新的抗肿瘤作用靶标。新药研发是为临床获得更好的治疗效果服务的，在不能十分精准的通过干预驱动因素获得满意疗效的情况下，联合治疗也是一种合理的选择，这就包括联合什么、以及如何联合。联合的选择可以从机制研究、组方合理性考量：根据肿瘤不同发展阶段，采用不同策略，比如胃癌晚期一线(多药联合)；根据肿瘤不同组织病理学特征，选择不同组合，如化疗+免疫、化疗+抗血管、免疫+抗血管；根据肿瘤不同分子病理学特征，选择不同组合，如靶向+单抗、多个靶向组合。

　　联合组方新药是联合用药的重要形式，以消化道肿瘤经典实例FTD/TPI为例，该组方由曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶以1：0.5的摩尔比组成，其中曲氟尿苷FTD是抗肿瘤成分，取代胸腺嘧啶掺入DNA链，造成DNA功能障碍，盐酸替匹嘧啶TPI是生物调节剂，起到增效调节作用机制——抑制TP酶活性，并能抑制FTD降解，提高血液浓度。FTD单独经口给药时，不能维持FTD血药浓度；FTD与TPI一起经口给药时，能够提高FTD血药浓度；FTD与TPI以1:0.5摩尔比一起给药时，维持FTD的最大血药浓度。同时，不同药物联合方案也不是的简单组合: 探索不同剂量的组合，以期明确最佳联合剂量需要关注优化给药周期，探索合适的给药频率。

　　例如SUNLIGHT研究，是针对难治性mCRC患者的开放标签、随机III期研究（NCT04737187），旨在验证FTD/TPI联合贝伐珠单抗对比FTD/TPI单药治疗难治性mCRC的疗效和安全性肿瘤新药。本研究共纳入492例患者，所有患者按照1:1的比例随机分配到FTD/TPI联合贝伐珠单抗组与单药组，每组各246例患者，两组FTD/TPI的给药剂量为35mg/m2, po., bid.,d1-5, d8-12; q4w；贝伐珠单抗的给药剂量为5 mg/kg, iv，d1 and d15; q4w。每8周进行随访一次影像进展和/或生存状态FTD/TPI联合贝伐珠单抗组中位PFS为5.6月，相较于对照组延长了3.2月，降低了56%的疾病进展风险；FTD/TPI联合贝伐珠单抗组中位OS 10.8月，相较于对照组延长了3.3个月，降低了39%的死亡风险；各亚组分析结果显示，不管患者基线特征、肿瘤部位、分子特征如何以及是否接受过贝伐珠单抗治疗，均能从FTD/TPI联合贝伐珠单抗中获益。FTD/TPI联合贝伐珠单抗可以维持患者良好的生活质量和体能状况。生活质量评估显示，FTD/TPI联合贝伐珠单抗延缓患者总体健康状态恶化时间8.5个月；体能状态评估显示，FTD/TPI联合贝伐珠单抗延缓ECOG PS恶化至≥2分的时间，可维持患者良好的体能状态15。不良反应的情况与先前的FTD/TPI研究一致，FTD/TPI联合贝伐珠单抗组中观察到的最常见 (20%)的治疗相关的AEs主要是血液学不良事件和胃肠道反应，两个治疗组发生剂量调整和不良事件的比例相似15。

　　新形势下抗肿瘤药物的研发应以患者为核心，进一步提高对患者的精准治疗水平；加强对肿瘤疾病学的认识全面化，如肿瘤细胞、微环境等；强化基于精准人群的科学联合用药；关注患者治疗的预后改善和长期用药安全性；关注患者生活质量的改善。这才是中国抗肿瘤药物研发的发展方向。

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