突破HER2+脑转难题新药新方案齐上阵！ 2023年度盘点抗人表皮生长因子受体2（HER2）治疗的出现显著改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，从曲妥珠单抗的单靶向治疗时代，到曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗时代、再到抗体偶联药物（ADC）药物、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等众多新药和治疗方案不断涌现，HER2＋晚期乳腺癌一线及二线治疗均获得了显著进步。然而相比于其他乳腺癌亚型，约50％的HER2＋晚期乳腺癌会发生脑转移，其脑转移发生风险更高。一旦发生脑转移，患者生存期将显著缩短，是临床面临的一大治疗难题。

　　既往已有多项临床研究显示，HER2 ADC 德曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201, T-DXd）对HER2+晚期乳腺癌脑转移具有良好的疗效。在今年ESMO大会上公布的DESTINY-Breast01、02、03研究脑转移探索性汇总分析中，T-DXd组和对照组（TPC或T-DM1）分别纳入148和83例脑转移患者，两组基线％为经过治疗／稳定性脑转移，30％为未经过治疗／活动性脑转移。

　　相对于对照组，T-DXd可提高稳定性或活动性脑转移患者的ORR（稳定性脑转移：45.2％vs 27.6％；活动性脑转移：45.5％ vs 12.0％）及中枢神经系统的中位PFS（稳定性脑转移：12.3个月vs8.7个月，HR＝0.59；活动性脑转移：18.5个月vs4.0个月，HR＝0.19），显著降低脑转移发生风险，且这种优势在活动性脑转移中更为明显。

　　在目前的临床实践中，对于未经过治疗／活动性脑转移患者，药物治疗通常用于放疗或局部治疗之后，而在未来的治疗中症状不明显的脑转移乳腺癌HER2＋患者在放疗前尝试T-DXd药物治疗也可能成为一种新选择。

　　8月16日，Seagen公司宣布， HER2靶向疗法图卡替尼（tucatinib，TUKYSA）联合HER2 ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1，Kadcyla）治疗既往接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的不可切除、局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌的III期HER2CLIMB-02临床试验达到了PFS的主要终点，引起业界关注。

　　今年SABCS会议公布了该首个以ADC药物联合小分子TKI治疗HER2+晚期乳腺癌的III期HER2CLIMB-02研究（NCT03975647）结果。值得注意的是，在图卡替尼组（n=228）和安慰剂组（n=235）中，分别有43.4%和44.7%的患者存在脑转移，其中分别有21.9%和24.3%为活动性转移。

　　在脑转移患者中，图卡替尼组（n=99）经历了70起PFS事件，中位PFS为7.8个月（95%CI，6.7-10.1）；而安慰剂组（n=105）经历了85起PFS事件，中位PFS为5.7个月（95%CI，4.6-7.5），显著降低进展风险达34%（HR=0.64；95%CI，0.46-0.89）！图卡替尼+T-DM1为脑转移患者带来的PFS获益与总体人群一致。

　　观察到53%的预设OS事件。中期OS数据未达到预设P≤.0041的交叉界值。图卡替尼组和安慰剂组分别发生了71起和63起OS事件。图卡替尼组的中位OS未达（NR；95%CI，NR-NR），而安慰剂组为38.0个月（95%CI，31.5-NR）（HR=1.23；95%CI，0.87-1.74）。

　　初步分析结果现实，对于经治的HER2+转移性乳腺癌患者（包括脑转移患者），与安慰剂加T-DM1相比，图卡替尼联合T-DM1显着改善了PFS肿瘤新药。这也是第二项探索图卡替尼方案治疗脑转移患者疗效的随机研究。

　　ZN-1041是一种潜在best-in-class脑通透性、选择性HER2靶向口服TKI。ZN-A-1041-101是一项正在中国进行的I期、多中心、开放标签研究[3]，包括对伴或不伴BM的HER2+实体瘤患者行ZN-1041单药治疗的首次人体剂量递增（la期），对有BM患者行ZN-1041联合卡培他滨+曲妥珠单抗治疗的剂量递增（Ib期）和扩展（Ic期） 研究，主要终点是安全性和耐受性。

　　研究共纳入21例HER2+MBC患者完成1a期和1b期研究。ZN-1041单药治疗明确HER2+的TKI未经治患者，总体ORR和iORR均为50%，最长治疗时间为15个月。共35例TKI未经治、接受过中位2线+BCBM患者进入Ic阶段，19例接受至少2次肿瘤评估的BCBM患者的总体ORR为78.9% （95% CI：54.4-93.9），iORR为73.7% （95% CI：48.8-90.9），疾病控制率（DCR）为100%。此外，6名患者完成了首次肿瘤评估，5名达到部分缓解（PR），1名疾病稳定（SD）。

　　研究表明，ZN-1041单药或联用卡培他滨+曲妥珠单抗治疗TKI未经治、HER2+ BCBM患者的疗效和耐受性令人鼓舞。

　　随着HER2阳性晚期乳腺癌领域探索的不断拓展，治疗选择持续增加，治疗格局也在不断改变，然而对脑转移难题的攻坚进度仍未能满足广大医患们的迫切需求。期待明年有更多的研究结果公布，早日惠及广腺癌患者。