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难治性肿瘤克星——最有潜力的10款抗肿瘤新药概览

信息来源:本站作者:发布时间:2023-10-23浏览量:

  肿瘤新药根据美国癌症研究协会的一份报告,在过去的三十年里,创新疗法、医学研究、预防保健和癌症早期检测方面的进步,使癌症死亡率降低了33%,挽救了380多万人的生命。近日,BioSpace报道了「治疗难治性肿瘤的十大潜力药物」,主要集中在单克隆抗体、ADC、肿瘤疫苗等新技术方面,本文就这十大药物目前进展进行了整理分析,以供业界参考。

  Tagrisso是一种口服的小分子第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),已被美国、日本、中国、欧盟等批准一线治疗用于局部晚期或转移性EGFRm NSCLC患者;二线M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。

  III期ADAURA研究数据显示:在已接受完全肿瘤切除术的早期(IB/II/IIIA期)EGFRm NSCLC患者中,与安慰剂相比,Tagrisso用于术后辅助治疗显著延长了无进展生存期(PFS)、将疾病复发或死亡风险显著降低80%。

  泰圣奇是用于肿瘤免疫治疗的创新单克隆抗体。与专门针对PD1的肿瘤免疫疗法不同,泰圣奇通过和肿瘤细胞表面以及肿瘤浸润免疫细胞表面的PD-L1蛋白结合,不但可以阻碍PD-L1与PD-1受体的结合,还可以阻止PD-L1和B7.1受体结合,既帮助人体免疫系统识别肿瘤细胞,又可以进一步激活人体免疫系统T细胞攻击肿瘤细胞。2020年2月13日,NMPA正式批准了泰圣奇联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌。

  IMpower133 III期临床研究结果显示,中位随访13.9个月时,阿替利珠单抗组和安慰剂组的中位OS(总生存期)分别为12.3个月和10.3个,中位PFS分别为5.2个月和4.3个月。由于疗效非常好,OS和PFS在中期分析时已经达到了阳性结果,IMpower133研究提前终止。

  Dostarlimab-gxly是一种人源化单克隆抗体,以高亲和力与T细胞上的PD-1受体结合,并阻止其与PD-L1和PD-L2配体的相互作用,从而阻断PD-1活性并降低肿瘤生长。

  一项评估Dostarlimab在dMMR(错配修复缺陷)的II期或III期直肠癌患者中的疗效及安全性的单臂、单中心II期临床研究,每3周给予单药Dostarlimab,为期6个月。主要终点是完成Dostarlimab治疗后12个月的持续临床完全缓解或完成Dostarlimab治疗加或不加放化疗后的病理完全缓解,以及对新辅助Dostarlimab治疗加或不加放化疗的总体缓解。共有12名患者完成了Dostarlimab的治疗,并进行了至少6个月的随访肿瘤新药。研究结果显示,该12名患者临床完全缓解,磁共振成像、18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描、内窥镜检查、直肠指检或活检均未发现肿瘤。且未观察到3~4级不良事件。

  BOLD-100是一款基于钌基的潜在“first-in-class”小分子药物,BOLD-100通过线/M细胞周期停滞,DNA合成阻断和诱导细胞凋亡。BOLD-100具有很高的肿瘤靶向潜力,与血清蛋白如白蛋白和转铁蛋白强烈结合,并在还原性肿瘤环境中激活。

  在多个国家和地区开展的1b/2期临床试验,评估BOLD-100与FOLFOX化疗方案组合,在晚期胃肠癌患者中的效果。临床显示,在13名晚期胃癌患者(曾接受中位4线治疗)中的中位无进展生存期为5.5个月,总生存期为15个月,总缓解率为22%,疾病控制率89%。

  Dato-DXd采用第一三共专有的DXd ADC技术设计,是第一三共肿瘤领域管线中的三款核心ADC之一,也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。Dato-DXd是一款靶向TROP2的抗体偶联药物,由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体通过可裂解的四肽连接子,与拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷(喜树碱类衍生物)连接组成。

  三阴性乳腺癌(TNBC)约占乳腺癌病例的15%,与其他乳腺癌亚型相比,疾病复发率更高且预后更差。I期临床研究TROPION-PanTumor01结果显示,Dato-DXd客观缓解率32%,且安全性可控 。Ⅰb/Ⅱ期临床研究结果显示,Dato-DXd联合度伐利尤单抗在治疗转移性三阴性乳腺癌一线%的客观缓解率。

  近日,第一三共和阿斯利康报告了Dato-DXd III期试验的正面结果。在733例先前治疗过的不能手术或转移性hr阳性、her2阴性乳腺癌患者中,显示出具有统计学意义和临床意义的改善。详细的结果将在即将召开的医学会议上公布。

  DB-1303主要由曲妥珠单抗生物类似药、稳定的可酶切肽接头和专有的拓扑异构酶I抑制剂P1003组成。临床前结果显示,DB-1303在HER2阳性和HER2低表达的细胞和肿瘤模型中,均表现出强大的抑制作用和抗肿瘤活性,并在肿瘤模型中显示剂量依赖性肿瘤生长抑制和消退,且具有较宽的治疗窗。目前,DB-1303已获得美国FDA的快速通道资格。

  今年ASCO年会,HER2 ADC(DB1303)的最新1/2a期临床数据显示,85名患者接受了6个剂量水平的DB-1303治疗,在所有患者中,疾病控制率DCR为88.5%;对于HER2+BC和HER2低表达BC的患者,DCR分别为96.2%和84.6%。即将开展的III期试验,将评估DB-1303在约466名患者中的化疗疗效和安全性。

  Zolbetuximab是一种针对Claudin 18.2(CLDN18.2)首创单克隆抗体,用于一线阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌患者。2023年7月6日, Zolbetuximab生物制剂许可申请(BLA)已获FDA受理并授予优先审评资格。如果此次BLA获批,Zolbetuximab将成为美国首款获批上市的CLDN18.2靶向药物。

  2023年3月23日,Astellas公布了zolbetuximab与化疗联用,在一线阴性的患者局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌的3期临床试验中的积极数据。与安慰剂组相比,zolbetuximab和CAPOX(以卡培他滨和奥沙利铂为主的双药联合方案)组合疗法,可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%。Zolbetuximab组合疗法患者的无进展生存期(PFS)为8.21个月,安慰剂组的PFS则为6.80个月。此外,zolbetuximab组合疗法亦显著延长患者的总生存期(OS),Zolbetuximab与安慰剂组患者的中位生存期分别为14.39个月与12.16个月。

  DKN-01是一款人源化单克隆抗体类药物,能够与DKK1特异性结合,并抑制其通路的信号传递,是一种抑制DKK1的抗体药物。DKK1是骨骼上的一种骨激素,参与了肿瘤的免疫逃避和骨转移,也是胃癌的免疫抑制因子。FDA已经授予了靶向新靶点DKK1的拮抗剂DKN-01快速通道资格,用于治疗DKK1高表达的胃癌和胃食管交界处(GEJ)腺癌患者。

  Dickkopf-1(DKK1)抗体DKN-01与替雷利珠单抗和化疗联合一线治疗胃癌和胃食管交界癌患者,接受全周期治疗的患者客观缓解率达68%。尤其是DKK1高表达的患者,客观缓解率达到了90%。

  HER2靶向药虽然在胃癌中效果不错,但中国HER2阳性的胃癌患者仅约占10%,应用范围窄。而PD-1免疫治疗在胃癌中的表现也较为一般。近三十年来,胃癌的治疗一直没有太大的进展。DKN-01可能成为近三十年来胃癌治疗最大的进展。

  Tedopi是一种新表位疫苗,通过选择在多种肿瘤类型中发现的表达良好的抗原决定簇,使用靶向方法来对抗肿瘤异质性。科学家从已知肺癌细胞中频繁表达的5种肿瘤相关抗原CEA、p53、HER-2、MAGE-A2和MAGE-A中,选择和优化出9个新表位(CTL表位)加1个Pan-DR表位,组成专有组合即Tedopi疫苗,诱导和刺激细胞毒性T细胞识别和攻击癌细胞,增强其反应的强度和持续时间。

  肺癌是目前全球发病率和死亡率均居第一的癌症,尽管各类靶向药、免疫治疗新药接踵而至,但在实际的临床应用中,耐药后的肺癌治疗更加棘手、更令人绝望。Tedopi在非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床试验(Atlante 1)中取得了积极的阳性结果。入组的所有患者在免疫检查点抑制剂耐药或失败后,二线或三线使用Tedopi疫苗,一年的总生存率达到46%,远超预设的25%,比接受标准化疗方案的患者要高出十个百分点。

  mRNA-4157(Personalized Melanoma Vaccine)就是一种封装在脂质纳米颗粒中个性化的新生抗原癌症疫苗,可编码多达34种新生抗原。mRNA-4157疫苗的设计目标是根据患者肿瘤的突变特征,通过产生T细胞反应来刺激免疫反应。2023年3月,该mRNA疫苗获得了FDA的突破性疗法认证。

  一项IIb期临床试验结果显示,在完全切除后高复发风险的III/IV期黑色素瘤患者中,相较于单独使用PD-1单抗(Keytruda),联合疗法能够将患者复发或死亡风险降低44%。Keytruda联合mRNA-4157治疗组的12个月无进展生存期(PFS)比例为83.4%,而单独Keytruda治疗组为77.1%。在18个月时,这一数字分别为78.6%和62.2%。这一结果表明,mRNA疫苗+免疫检查点抑制剂的组合,可能是一种延长高风险黑色素瘤患者生命的新方法。

  上述药物中,除了泰瑞沙、泰圣奇已被NMPA批准外,其他几款药物都还处于临床研究阶段,但其积极的临床数据已经显示出了抗肿瘤治疗的巨大潜力。这些或许可为国内药物研发提供借鉴经验,在同质化竞争严重的肿瘤靶点领域,国内药企可针对一些潜力肿瘤靶点进行药物的研究,开发出新型抗肿瘤药物,为难治性肿瘤患者带来更多的希望。

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