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群康临床试验招募写意报告丨现代类器官发展之路——以临床价值为导向赋能新药研发2022年11月14日试验招募

信息来源:本站作者:发布时间:2022-11-14浏览量:

  应同写意邀请,山东大学第二医院基因与免疫治疗中心主任,山东大学器官再造研究院常务副院长唐东起在

  类器官来源于患者组织,精准重现结构及分子特征,药敏结果与临床用药疗效一致性达80%以上。经过反复研究,其形成的微球结构最大的特点,是由于多种细胞类型有机结合形成器官结构。独特的结构,令类器官具有模拟器官的特异性功能(如:脑神经传导、肝脏内分泌、肾脏过滤等)。

  除此之外,类器官还有优异的生物学特征:(1)遗传特征稳定性;(2)多克隆;(3)反应供体生理/病理特征;(4)可进行短时间高通量药物筛选。

  由此,类器官应用广泛。近期发布的专家共识指出,科学家可通过更易操作的体外模型,分析复杂的器官形成与发育机制,用作发育模型。具体来说,包括:构建多种疾病模型,揭示各种疾病的潜在机制,用于再生医学或疾病模型;对末期患者进行类;利用自身(或潜在)的肿瘤组织精准预测治疗效果,在精准医疗领域发挥重大作用;有效加快医药开发的流程,提高治疗特异性及疗效被用于新药开发。

  众所周知,动物模型——比较小的有线虫和果蝇,大到猴子、猪等等——都有其优缺点。仁者见仁,智者见智,我们要用不同的角度去看待这些优缺点。

  不但如此,一系列政策文件落地,国家层面高度重视类器官技术发展,对干细胞与再生医学领域高度重视,并给予资金支持。这都说明类器官模型在肿瘤研究领域具有显著优势,或将在此领域发挥重要作用。

  最近,类器官在推动精准治疗领域就颇有建树,推动了在治疗中筛选药物过程和提高药效。

  这种系统是通过控制类器官微环境中化学物质和物理指令的呈现,更好地控制类器官的自组织和分化。目前已建立三十余种恶性肿瘤及二十余种正常组织建模体系。

  各个器官基本上都已成功建模,比如,动物类器官、呼吸道类器官、肿瘤类器官、实体脏器类器官以及肠道类器官。目前,类器官已累计建库5000例,包含上百种模型。

  在这过程中,不单单是建库,为供给临床试验,还要将其基因分型,方便取材。以肿瘤为例,建库流程大致为:将肿瘤切片预处理,然后培养,接下来鉴定,确认基因靶点。

  该系统通过数十万张类器官影像数据已构建AI模型,每一例均有真实类器官建模的比较和反馈肿瘤新药肿瘤新药,并依据真实情况校准AI分析系统,未来有望通过AI模拟出具报告。

  在建模系统中产生的数据,包括培养数据等等,都是需要溯源之后保存在数据库中。数据集发布在Github。目前,该数据库已累计申请专利60+项,共获得39项专利授权,27项发明专利授权。

  该平台通过机械臂及微流控技术实现全自动化的类器官微阵列培养与高通量药物筛选,应用于标准化的临检及新药研发。

  在新药研发平台中,药物筛选与药效学评价平台全面的肿瘤类器官系列模型,可应用于肿瘤类器官药物筛选、临床前研究、Phase 0临床研究、适应症扩展研究等。

  还有,最早做的肿瘤免疫平台,通过搭建的类器官免疫共培养平台通过将肿瘤类器官与免疫细胞共培养还原肿瘤的免疫微环境,用于体外评价免疫检查点抑制剂如PD-1、PD-L1、CTLA-4、免疫调节剂等免疫相关药物疗效。在试验中,正常组织模型平台人和动物来源的正常组织类器官,包括肠道、肝、肾、胰腺等类器官,用于对照和机制研究。

  我们为什么要做肿瘤免疫平台?在早期做CAR-T的时候,需要消杀细胞系,而在临床中,每个患者个体细胞系之间差异很大。由此,在肿瘤体外共培养时,就能根据差异化模拟免疫环境,更接近人体,很好解决CAR-T治疗实体瘤所面临的问题。这也是我做类器官的初衷。

  试验发现,其安全性评价也很不错,通过建立人肝类器官模型、人胆管类器官模型,代动力学评价平台通过肝药酶CYP450检测、转运体检测、药物代谢检测等可提供肝毒性分析与体外药代动力分析,以人源模型研究药物安全性与毒理。

  在罹患肺癌肿瘤的患者中,我们将从患者病变部位小的活检组织或胸腔、腹腔积液中进行突变基因的检测。再比如,相对来说培养容易的肠癌和卵巢癌类器官和比较难培养的胰腺癌类器官模型,实验室正在做针对其的CAR系列。

  当然,应用实验室研发中,一套完整严谨的临床研究与验证也是必不可少的。目前,我们正在逐步完善中。而针对临床的病人的还是集中在筛选药物方面。尤其是化疗药物,其临床有效率不足30%,但副作用是100%。总体来说,化疗药的筛选非常必要。

  比如,针对乳腺癌,早期治疗方式为手术切除和激素治疗,但随时间推移原位复发、远处转移问题严重,且还将面临无药可用的局面。i现在有类器官,经穿刺取下病变部位进行培养后,根据不同的化药组合结合医生建议,再进行体外试验,符合精准医学治疗观念。

  肿瘤类器官在新药研发中应用场景很多,比如,新药受试物作为小分子药物,通过类器官体外模型对其进行结直肠癌及胃癌适应症的药效评价,作为新增适应症研究。

  通过对患者来源的各临床病理分型的消化道肿瘤类器官进行建模,在细胞实验和动物实验的基础上,增加一种新型疾病模型的检测结果,充实药物临床前数据,最后对新药及已上市对标药物进行类器官药物敏感性评价,比对新药与已上市药物的敏感性差异。

  类器官还可用于特异性CAR-T抗肿瘤活性评估;肝类器官毒性评价与药代动力学分析;通过构建人呼吸道系列类器官模型,人呼吸道系列类器官模型等等。

  除此之外,应用于COVID-19治疗药物的筛选和发现。鼻粘膜类器官可作为病毒感染机制研究,通过透射电镜发现人鼻粘膜类器官细胞内存在大量定植的呼吸道病毒颗粒,且胞外有分泌的病毒颗粒,具有鼻粘膜类器官新冠受体的表达特质。

  非肿瘤疾病平台肺纤维化、非酒精性肝炎等非肿瘤疾病模型研究工作,也正在有序展开。

  ●现场丨4大主题,30余位科学家,金鸡湖畔再话生物医药创新返回搜狐,查看更多患者招募群康临床试验招募写意报告丨现代类器官发展之路——以临床价值为导向赋能新药研发2022年11月14日临床试验招募