群康临床试验招募2021 年全球获批上市的原创新药： 回顾与展望，肿瘤新药临床试验招募2021 年全球创新药物开发持续升温，药品审评审批步伐加快，各国上市新药收获颇丰。美国FDA 药品评估和研究中心( CDEＲ) 在2021 年共批准了50 款新药，其中有38 款为全球首批; 欧洲EMA 全年共批准了53 款创新药，其中7 个为全球首次批准; 日本医药品和医疗器械局( PMDA) 全年共批准了42 款创新药，其中有7 款为全球首批; 国家药品监督管理局( NMPA) 全年共批准了66 款新药，肿瘤新药其中在全球首次批准上市的新药有25 款。本文概括总结了2021 年美国、欧洲、肿瘤日本和中国获批上市的新药，并展望了2022 年生物医药产业的发展态势，以期为新药研发工作者提供参考。

　　2021 年是全球创新药成果丰硕的一年｡药物研发靶点CD-3,PD-1 的热度居高不下,行业赛道内竞争激烈,随着新药研发投入不断增加,全球多种疾病领域迎来了新靶点､新机制和新疗法｡本文对2021 年美国､欧洲､日本､中国获批上市的原创新药信息进行梳理和介绍,包括新分子实体( NME) 和新的治疗用生物制品( BLA) ,并展望了2022 年值得关注的重磅新药,旨在为从事新药研发工作者提供参考｡2021 年之前就已获批上市药物的相关仿制药､复方药､新增适应证､新剂型以及血液制品、疫苗药等产品不在本文讨论范围。

　　从疾病领域来看,抗肿瘤药获批数量最多( 15款) ,占获批新药总数的30%; 其次是神经科药物,有5 个新药获批; 传染病和心血管疾病新药并列第3 位,各有4 款获批准｡2021 年获批新药的创新度也很高,从审评方式上看,共有34 款新药以“优先审评”方式获得美国FDA 批准上市､18 款被授予“快速通道”资格､26 款被授予孤儿药资格､14 款被授予“突破性疗法”认定｡

　　此外,美国FDA 的CBER 还批准了2 款细胞疗法Breyanzi 和Abecma[2],分别被批准用于治疗大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤｡

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　　2021 年欧洲EMA 共批准了53 款新药[6 - 7],大部分为小分子药物｡所有产品中,属于全球首次批准上市的新药有7 款( 见表2) ｡在COVID-19 流行期间,欧洲EMA 启动了滚动审评( rolling review) ,对企业提交的针对COVID-19 的产品加速审评｡此外,加速评估( AA) ､附条件上市许可( CMA) ､特例批准( AEC) ､优先药物( PRIME) 等政策的确立使药品监管审批更加灵活｡2021 年获批新药中就有10 款获得CMA｡值得一提的是,Albireo 公司开发的孤儿药Bylvay( odevixibat)的上市受益于欧盟另一监管机制特例批准,给患有进行性家族性肝内胆汁淤积症( PFIC) 的患者带来希望｡唯一全球首批的一次性基因疗法Skysona( elivaldogene autotemcel) 能够稳定疾病进程,并保留运动功能和沟通能力等神经功能,结束了患者只能采用异基因造血干细胞移植治疗的局面,带来了新的治疗选择｡

　　2020 年1 月31 日,英国正式脱离欧盟,英国的药品医疗器械监管也脱离原有欧盟监管体系,其监管机制也随之发生了变化,英国药品和保健品管理局( MHRA) 负责监管英国境内所有药品､医疗器械和血液制品｡2021 年MHRA 在全球范围率先批准了2 款新药,其中一款是辉瑞公司新一代口服Janus 激酶( JAK) 抑制剂Cibinqo( abrocitinib) ,于2021 年9 月8 日获批｡此前该药获得了MHRA 的“有前途的创新药物”( PIM)资格认定以及药物早期获取计划( EAMS) 的积极科学意见,加快了批准速度,并获批用于治疗适合系统治疗､年龄在12 岁及以上的中度至重度特应性皮炎青少年和成人患者｡另一款新药是由默沙东公司开发的病毒复制抑制剂Lagevrio( molnupiravir) ,其于2021 年11 月4 日获批,用于治疗重症和住院风险较高的轻至中度COVID-19 成人患者｡

　　2021 年日本医药品和医疗器械局( PMDA) 共批准了42 款新药,包括19 个小分子药物､9 个单克隆抗体药物( 简称单抗) ､5 款蛋白类药物及核素药物､多肽和ADC 药物各2 款,多肽偶联药物( PDC) ､多聚糖､siRNA 各1 款,其中7 款为全球首批( 见表3) ｡

　　最值得关注的是,由JCR 制药公司开发的用于治疗亨特综合征的Izcargo ( pabinafusp alfa) 是世界上首款获批的能够穿越血脑屏障的重组艾杜糖醛酸硫酸酯酶( IDS) 替代疗法; 用于治疗癌症恶病质的新型口服药物Adlumiz( anamorelin) 是一款选择性生长素释放肽受体激动剂,该药的获批是癌症恶病质患者生活质量提高的重要标志,也是肿瘤学领域重要的创新之一｡

　　从深化审评审批制度改革到创新药优先审评,从开展药品上市许可持有人制度( MAH) 到正式加入国际人用药品注册技术协调会( ICH) [8],从推进仿制药一致性评价到推进药品集中采购常态化等,近年来我国出台的一系列政策持续推动医药产业创新转型,为创新药提供了更大的发展空间｡2021 年是国产新药收获的一年,国家药品监督管理局( NMPA) 共批准了66 款新药[9],其中有25 款为全球首批,包括17 款化学药品和8 款生物制品( 见表4) ,数量远远超过2020 年的9 款[10]｡

　　获批新药中抗肿瘤药居多｡此外,国产新药也迎来了诸多“第一”—第一款国产ADC 爱地希( 维迪西妥单抗) ､第一款间质-上皮细胞转化因子( MET) 靶向药物沃瑞沙( 赛沃替尼片) ､第一款受体酪氨酸激酶RET( rearranged during transfection) 抑制剂普吉华( 普拉替尼) 等｡

　　其中荣昌生物公司获批的2 款新药都值得肯定｡一款泰爱( 泰它西普) 开启了系统性红斑狼疮“双靶治疗”的新时代,该药同时抑制BLyS 和APRIL 这2 个细胞因子,且突破性地应用了融合蛋白技术,使得药物与2 个细胞因子的亲和力更强,实现更高效抑制,在保证安全性的同时疗效也非常出色｡另一款爱地希( 注射用维迪西妥单抗) 在药物亲和力方面具有优势且不易产生抗药性,对低表达的肿瘤细胞效果较好,是目前全球第一个可以适合于HER2 低表达的获批药物,也是胃癌新药研究的一个重大突破｡

　　另外从表中可以看出,2021 年共有4 个抗PD-1 /PD-L1 抗体在我国获批,均为我国企业自主研发产品｡择捷美( 舒格利单抗) 已是国内第12 款上市的PD-1 /PD-L1 药物｡事实上,这种激烈的同质化竞争也存在于PD-1 /PD-L1 以外的其他领域｡一方面,同质化竞争确实能降低患者和卫生保健系统的成本,提高用药可及性; 但另一方面,多家制药公司拥挤于同一个赛道,差异化不明显,存在一定程度的资源浪费,这也是需要引起关注和思考的问题｡

　　除此之外,科睿唯安公司发布的《2022 年最值得关注的药物预测》指出,未来医药行业各种新技术将引领药物开发,如腺相关病毒( AAV) 递送技术､CRISPR､RNA 疗法､靶向蛋白降解嵌合体( PROTAC)技术等[13 - 17],这些新技术未来将掀起医疗创新的新浪潮｡

　　2021 年是全球新药产出丰厚的一年,经过前几年的厚积薄发,国内创新药企业陆续迎来了收获期,预计未来2 年国内上市创新药数量将创下历史新高,ADC､双特异性抗体､CAR-T 疗法是新药研发的三大重要方向,特别是对于肿瘤的治疗,这三大方向非常有希望产生具有突破性疗效的产品[18 - 19]｡

　　近年来,国产创新药正不断获得海外监管机构和大型跨国药企的认可,国产创新已不仅仅局限于做“me-too”,一批具有“fast-follow”､“first-in-class”潜力的品种将步入收获期｡国内企业已经实现了第一个自主研发抗肿瘤新药泽布替尼在美国上市,近期也有企业向美国FDA 提交了新药上市申请,国产创新药“扬帆出海”渐成趋势｡今后全球创新药的追逐态势将更加激烈,必将发展成靶点选择､分子筛选､管线构建､临床试验和注册推进､市场销售等全方位的竞争｡