临床试验招募肿瘤新药21CC肿瘤情报（第13期）：赛诺菲BTK抑制剂III期研究被FDA暂停；中国生物制药拟161亿美元收购F-star21CC(cancercare)，我们关注与癌症相关的一切！21世纪新健康研究院创新资讯栏目——21CC肿瘤情报，梳理一周肿瘤资讯，全面聚焦癌症防治，早发现早诊断早治疗，与君健康同行。

　　6月29日，康方生物宣布其自主研发的全球首创肿瘤免疫治疗新药PD-1/CTLA-4双特异性抗体（商品名：开坦尼®，通用化学名：卡度尼利单抗注射液）正式获得国家药监局批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。

　　开坦尼®是全球首个获批上市的肿瘤双免疫检查点抑制剂双抗，完全由中国创新生物科技企业自主研发，此前在全球尚未有类似产品或类似作用机理的药物获批，这标志着以康方生物为代表的中国创新生物科技企业迎来研发的收获期，也标志着中国创新药发展水平和国际先进水平进一步靠近。

　　目前卡度尼利加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的III期临床研究已经入组完成，卡度尼利联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的III期关键性注册性临床研究、卡度尼利联合同步放化疗治疗局晚期宫颈癌的注册性/III期临床研究以及卡度尼利针对高复发风险肝细胞癌根治术后辅助治疗的Ⅲ期临床研究正在开展中。

　　近日，国家药品监督管理局经审查，批准了宁波胜杰康生物科技有限公司生产的“一次性使用冷冻消融球囊导管”创新产品注册申请。

　　该产品由球囊、导管主体（真空外管、肿瘤新药真空内管、回气管、进气管、缓冲管、保护管）和手柄（手柄座、回路连接管、真空连接管、接头）组成。与特定的冷冻消融设备配合使用,用于T1期非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成人患者在首次经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBt）后进行冷冻消融的辅助治疗。

　　目前国内尚无膀胱肿瘤冷冻类医疗器械，国产探针型冷冻医疗器械产品仅限于实体肿瘤的应用，进口球囊型冷冻医疗器械产品仅限于心血管系统的应用。该产品核心技术为导管头端采用创新的球囊结构设计，球囊远端内凹，可实现球囊侧面和远端的有效冷冻。球囊远端还设计了缓冲单元，可增加产品安全性，有助于导管的输送。该产品拥有自主知识产权，工作原理为国内首创。

　　近日，拜耳宣布国家药监局批准其肿瘤精准治疗药物维泰凯®（拉罗替尼）口服溶液适用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者：经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变，患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

　　维泰凯®（拉罗替尼）是全球目前唯一含婴幼儿适应症的NTRK基因融合不限瘤种精准靶向药，维泰凯®（拉罗替尼）片剂已于今年4月在国内获批，作为首个口服TRK抑制剂，是专门用于治疗具有NTRK基因融合肿瘤的泛瘤种精准靶向治疗药物。拉罗替尼在TRK融合的成人和儿童肿瘤患者，包括中枢神经系统（CNS）肿瘤中均显示出高效和持久的应答，目前已经在美国、欧盟和英国等国家和地区获批。维泰凯®（拉罗替尼）口服溶液则是充分考虑了儿童的用药特点，专为儿童设计。

　　近日，阿斯利康与第一三共制药联合宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，建议批准Enhertu（trastuzumab deruxtecan）：作为一种单药疗法，用于治疗先前已接受过一种或多种抗HER2方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。现在，CHMP的意见将递交至欧盟委员会（EC）审查，后者预计将在2022年第三季度做出最终审查决定。在美国，Enhertu于今年5月获批上述适应症。

　　Enhertu是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC），由阿斯利康与第一三共合作开发。乳腺癌仍然是世界上最常见的癌症，2020年诊断出200多万例，导致全球近68.5万人死亡。在欧洲，每年诊断出53万多例。大约五分之一的乳腺癌病例被认为是HER2阳性。尽管最初使用曲妥珠单抗和紫杉烷进行治疗，HER2阳性转移性乳腺癌患者通常都会经历疾病进展，需要更有效的治疗选择来进一步延迟疾病进展和延长生存期。

　　6月29日，恒瑞医药公告宣布，于近日收到国家药品监督管理局核准签发的《药品注册证书》，批准公司自主研发的1类新药瑞维鲁胺片（商品名：艾瑞恩®）上市，用于高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的治疗。至此，恒瑞医药在国内上市的创新药增至11个。

　　瑞维鲁胺是恒瑞自主研发新型雄激素受体（AR）抑制剂，此次获批所基于的CHART研究结果表明，与标准治疗相比，瑞维鲁胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）可显著延长患者的总生存期（OS），并显著降低患者死亡和疾病进展风险分别达42%和54%[1]。瑞维鲁胺的上市，有望为国内前列腺癌患者提供全新的优效治疗方案。瑞维鲁胺的另一项III期研究，即瑞维鲁胺围手术期治疗高危前列腺癌的国际多中心、随机、对照的III期临床研究，目前正在有序推进。

　　6月30日，权威医学杂志JAMA Oncology（IF=33.006）全文在线发表恒瑞医药创新药阿帕替尼APPROVE研究主要结果。阿帕替尼+多柔比星脂质体（PLD）治疗铂耐药或铂难治复发性卵巢癌（PROC）患者，可显著延长无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）达到43.1%，提示该方案有望作为这类患者治疗的新选择。该研究由恒瑞医药中央医学事务部支持，主要研究者是中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授。

　　APPROVE是首个对比阿帕替尼加单药化疗、单药化疗在PROC患者中疗效的随机对照试验，并达到了主要终点，研究结果显示，阿帕替尼+PLD治疗可显著延长PROC患者的PFS，降低疾病进展风险56%。这一阳性数据与先前发表的其他抗血管生成药物联合非铂单药化疗的研究结果一致。

　　6月30日，百济神州宣布全球3期临床试验RATIONALE 306的最新数据，评估百泽安®联合化疗治疗既往未接受过晚期疾病全身治疗的晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者的效果。

　　数据结果显示，接受百泽安®联合化疗的患者总生存期（OS）取得统计学显著性和临床意义的改善，中位OS为17.2个月[95% CI：15.8~20.1]，而接受安慰剂联合化疗的患者的中位OS为10.6个月[95% CI：9.3~12.1]。与安慰剂联合化疗相比，百泽安®联合化疗使患者死亡风险降低34%(HR=0.66[95% CI：0.54~0.80，p0.0001])。

　　近日，强生旗下的杨森公司宣布，美国FDA授予其双特异抗体talquetamab突破性疗法认定，用于治疗患有复发或难治性多发性骨髓瘤的病患。在2020年，全世界预估有17.6万人被诊断患有多发性骨髓瘤。虽然少数患者在确诊时并无明显症状，但大部分的病患会出现包含骨折、疼痛、低红细胞值、疲劳、高钙值、肾脏问题、感染等情形，并为此就医而诊断患有多发性骨髓瘤。

　　此次突破性疗法认定是基于MonumenTAL-1临床1/2期试验数据。此为该疗法在人体内进行的剂量爬坡试验，入组对象为那些经过大量前期治疗、患有难治或复发性多发性骨髓瘤的患者。此临床试验数据发表于2022年欧洲血液学协会（EHA）与美国临床肿瘤学会（ASCO）的年会上。

　　6月30日，赛诺菲宣布美国FDA部分暂停了其重磅药物tolebrutinib针对多发性硬化和重症肌无力的III期研究，美国地区的患者招募将暂停，入组时间少于60天的患者将停止给药。已经完成治疗60天以上的患者将继续给药。

　　FDA此决定主要因为此前在III期研究中发现了数例被确认为tolebrutinib治疗相关的肝损伤病例不过反应肝功能的实验室指标异常升高在终止给药后均可逆转。赛诺菲就这些不良事件在更早时间已经与FDA有过沟通，并于5月份修改了部分试验方案，包括更新了监测频次，修改了入组标准，以事先排除存在肝功能障碍风险因素的患者。

　　根据合并协议，F-star董事会一致同意，Fennec将于未来10个营业日内开始要约收购，以按全现金价格每股7.12美元收购F-star所有已发行及发行在外的普通股。要约收购的交割将受限于若干条件，包括至少过半数F-star发行在外普通股的股东接纳收购。F-star是一家临床阶段的生物医药公司，致力于开发癌症新一代免疫疗法。InvoX成立于2021年3月，总部位于英国，是中国生物制药旗下独立运营的全资子公司。

　　6月27日，宜明昂科生物医药技术(上海)股份有限公司港股IPO申请获得受理，招股书正式公开。

　　宜明昂科是一家以科研为导向的生物技术公司，致力于开发新一代肿瘤免疫疗法。作为全球少数能够对先天性免疫和适应性免疫进行系统性利用的生物技术公司，宜明昂科在业内脱颖而出。据了解，公司已建立一个由十多款靶向关键的先天和适应性免疫检查点的候选药物组成的综合管缐，包括五款处于临床阶段（已有七个正在进行的临床研究项目）、三款处于IND准备阶段和多款处于发现阶段及临床前阶段的候选药物。

　　7月2日，深圳华大智造科技股份有限公司（下称“华大智造”）与广州燃石医学检验所有限公司（下称“燃石医学”）正式达成战略合作。根据合作协议，燃石医学将基于但不限于搭载了DNBSEQ测序技术的高通量测序仪MGISEQ-2000 和DNBSEQ-T7，进行相关商业化服务和IVD产品开发，华大智造还将提供相对应的技术支持和服务。

　　目前，燃石医学已经在肿瘤患病人群伴随诊断、微小残留病灶（MRD）和多癌种早检等领域研发并布局了覆盖诊疗全周期产品管线；华大智造则是拥有自主研发能力、并能量产临床级高通量基因测序仪的制造商之一。

　　近日，上海恩凯细胞技术有限公司（下称：恩凯赛药）宣布完成逾亿元的A轮融资，本轮融资由华盖资本领投，中科院创投、乾道基金、呈益资本、天狼星资本、乔景资本等跟投。本轮募集的资金将用于一系列不同阶段NK细胞药物产品管线的研究和开发。

　　恩凯赛药创始人田志刚院士表示，免疫细胞药物是继小分子药物和大分子蛋白与核酸药物之后的生物医药第三纪元。由于细胞类药物史无前例的‘活药物‘特性，被赋予前所未有的发展前景。NK细胞是肿瘤、病毒、衰老细胞的“天然杀手(Natural Killer cell, NK cell)”，将极大弥补CAR-T细胞疗法的不足，并大幅突破CAR-T细胞疗法的天花板。

　　近日，国家药监局药品审评中心（CDE）发布了《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《技术指导原则》）。

　　对于本次CDE新政的意义，ClinChoice昆翎联合创始人兼首席战略官、俄罗斯工程院院士张丹在接受21世纪经济报道记者采访时指出，单臂临床试验本身对业界做某些产品的开发非常重要，这次《技术指导原则》中明确提出，对于严重的致死性疾病、对于包括罕见病在内的目前没有标准治疗的疾病，进行随机双盲对照不可能，要么是找不到充足的病例，要么在伦理道德上不被允许，这些治疗领域的相关产品可以考虑单臂临床试验，并且对此提出了相关的条件，如能够做荟萃分析等。无论如何，此次《技术指导原则》对加速某些创新产品的上市，给出了非常重要的路径。

　　“此次《技术指导原则》对于目前包括罕见病为代表的确实无药可治的疾病治疗药物而言具有重要意义，为此类产品加速上市提供了通道，由此也鼓励业界向这些疾病领域进行倾斜性投资。这也是由于单臂临床试验本身需要的临床投入大幅度减少，而一旦产品批准上市的速度大幅度加快，也就节约了研发成本，增加了产生收入的速度，因此鼓励更多企业向这些领域进行投资具有重要意义。”张丹说。

　　近日，来凯医药有限公司（以下简称“来凯医药”）正式向港交所递交招股说明书，拟主板挂牌上市。

　　目前来凯医药有14款创新候选产品实现快速开发，包括核心产品LAE002及LAE001的1个关键临床试验及另外5个临床试验。在该6个临床试验中，3个是多区域临床试验(MRCT)，旨在解决标准疗法(SOC)疗效有限的癌症带来的紧迫但未被满足的全球医疗需求。

　　然而从研发进展看，来凯医药自主研发的产品大多数仍处于先导药发现和机制验证的早期阶段，而已经进入临床试验阶段的产品均为从其他公司获得授权的产品。由于尚未实现商业化，产品的潜在市场前景如何成为了投资者的重要考量。

　　东吴证券指出，需特别关注研发与商业化的确定性，即临床需求的紧迫性以及注册性临床数据，同时甄别能够带来营业收入的“收入管线”和用于提高估值的“花瓶管线”。

　　6月29日，国家卫健委、国家药品监督管理局制定了《临床急需药品临时进口工作方案》和《氯巴占临时进口工作方案》（以下分别简称《方案》和《氯巴占方案》）。《方案》规定了适用药品范围、申请工作流程、药品使用管理以及相关方权责等内容，《氯巴占方案》根据《方案》的有关规定，在前期摸清临床用药需求量和医疗机构资质的基础上，明确了氯巴占临时进口的申请工作流程、药品使用管理、处方医师的资质条件和管理要求、相关方权责等内容，作为临时进口药品使用管理的个体方案。

　　6月29日，国家医保局正式公布《2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案》以及《2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整申报指南》《谈判药品续约规则》《非独家药品竞价规则》，标志着今年医保目录调整工作正式启动。

　　本次工作方案完善了准入方式，非独家药品准入时同步确定支付标准。解决非独家药品由于个别企业价格较高导致该通用名药品无法纳入目录问题。借鉴谈判原理，由专家测算确定医保支付意愿，然后企业自主报价，只要有一家企业参与且报价低于医保支付意愿，该通用名就可纳入目录，并以最低报价作为该通用名的支付标准（如最低报价低于医保支付意愿的70%，以医保支付意愿的70%作为支付标准）。国家医保局将指导地方探索完善管理措施，支持同通用名下价格不高于支付标准的品种优先使用，有效减轻患者负担，更好发挥保障功能。

　　21CC将继续推出中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会与北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》的热门靶点研究内容。上述协会、基金会旨在通过年度评述推动投资人和研发机构合理投入与研发，对热门领域避免 过度投入导致“高水平重复”现象出现，同时对能够填补临床空白的创新领域给予关注, 从而优化新药研发资源配置，便于中国医药创新产业可持续发展。

　　CD20 抗原是一种非糖基化磷蛋白，分子量大约为33kD，表达在人的正常B细胞和恶性肿瘤B 细胞表面，在B 细胞活化和分化中起着关键作用。

　　以CD20 为靶点的抗体药物，可以分为三代：第一代的利妥昔单抗、第二代的奥法木单抗（人源化）及第三代的奥妥珠单抗（Fc 片段经过糖基化修饰），治疗领域不仅有B 细胞淋巴瘤，还包括多发性硬化症和免疫性血小板减少症等。抗CD20 单抗杀伤B 细胞肿瘤主要与3种作用机制有关，分别是抗体依赖的细胞毒作用（antibody dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC）及抗体与CD20 受体结合引起的直接效应，包括抑制细胞生长、改变细胞周期及促进细胞凋亡。

　　过去20 年，以利妥昔单抗（Rituximab）及以其为基础的方案一直是B 细胞淋巴瘤患者一线治疗的首选，为患者带来了显著的生存获益。2021 年6月，奥妥珠单抗（Obinutuzumab）作为全球首个经糖基化改造的II型人源化抗CD20 单克隆抗体，已获得中国药监部门的正式批准，与化疗联合用于初治广泛期滤泡性淋巴瘤，以及缓解患者随后的单药维持治疗。目前有十几家药企正在研发抗CD20 单抗，基本都是利妥昔单抗的生物类似物。国产抗CD20 单抗的上市不仅可以打破进口产品的垄断局面，预期也会因为其价格优势，逐渐提升抗CD20 治疗的覆盖率。

　　目前在中国申请及进行的抗CD20 抗体国际多中心临床研究有近10 项，其中已进入III期的临床研究有5 项，除在非霍奇金淋巴瘤中比较奥妥珠单抗联合化疗后奥妥珠单抗维持治疗与利妥昔单抗联合化疗后利妥昔单抗维持治疗的研究外，其他的研究基本都集中在同时结合CD3 的双功能单抗，包括罗氏CD20xCD3 双特异性抗体洛莫索珠单抗(Mosunetuzumab)联合来那度胺比较利妥昔单抗联合来那度胺治疗复发难治性滤泡性淋巴瘤的研究;格菲妥单抗Glofitamab(CD20xCD3)联合GEMOX 方案比较利妥昔单抗联合GEMOX 治疗复发难治性弥漫大B 细胞淋巴瘤的研究。此外，还有1 项II期研究:评估再生元CD3×CD20 双抗奥尼妥单抗(Odronextamab) 在复发或难治性B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的抗肿瘤活性和安全性的开放性研究。

　　在中国进行中的CD20 单抗国内临床研究近50 项，正在进行的III期临床研究有近10项，包括重组人源化单克隆抗体MIL62 注射液联合来那度胺治疗利妥昔单抗难治性滤泡性淋巴瘤/边缘区淋巴瘤（FL/MZL）的III期临床研究;重组抗CD20人鼠嵌合单克隆抗体（H02）的III期临床研究;比较HL03/WBP263 与利妥昔单抗治疗初治弥漫性大B 细胞淋巴瘤的安全性和有效性研究；HLX01 联合MTX 治疗中重度活动性RA 受试者的III期研究等。另外，还有数十项I和II期研究正在开展。

　　目前，我国多家药企正积极研发抗CD20 单抗，获NMPA 批准上市的抗CD20 单抗包括罗氏公司的利妥昔单抗(美罗华)及其2 款生物类似物——信达生物公司的达伯华和复宏汉霖公司的汉利康，还有罗氏的奥妥珠单抗，这是首个经糖基化工程结构改造的人源化II型抗CD20 单抗。此外，罗氏公司还推出了另外一款人源化CD20 单抗(奥瑞珠单抗，Ocrelizumab)用于治疗复发型多发性硬化症(RMS)和原发进展型多发性硬化症(PPMS)。

　　鉴于CD20的特异性，除单抗外，目前已有企业开发出CD20靶向的双抗、ADC、CAR-T 细胞疗法等，如Mustang Bio 公司的CD20 靶向自体CAR-T 细胞疗法（MB- 106）、罗氏和再生元公司等多家药企研发的抗CD3×CD20 双抗、特瑞思药业的CD20靶向ADC 药物（TRS005）、乐普生物的CD20 靶向ADC 药物（MRG001）。根据登记的临床研究，这些在研的CD20 靶向药物主要被开发用于治疗血液肿瘤及多发性硬化症（MS）。因此，已有超过20 家企业布局CD20 的单抗或相关生物类似物的研发，同质化竞争比较严重。基于CD20 靶点的双抗、ADC 和CAR-T 细胞疗法，可能成为未来探研发的重要方向。临床实验