群康临床试验招募21CC肿瘤情报（第12期）：全球首次批准临床试验招募“以毒攻毒”淋巴瘤新疗法 信达生物信迪利单抗、百时美施贵宝CAR-T疗法新适应症获批肿瘤新药21CC(cancercare)，我们关注与癌症相关的一切！21世纪新健康研究院创新资讯栏目——21CC肿瘤情报，梳理一周肿瘤资讯，全面聚焦癌症防治，早发现早诊断早治疗，与君健康同行。

　　6月24日，信达生物和礼来制药共同宣布，由双方联合开发的创新药物PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于不可切除的局部晚期、复发或转移性胃及胃食管交界处腺癌的一线治疗。

　　截至目前，达伯舒®（信迪利单抗注射液）共获批六项适应症，也成为唯一在五大中国高发瘤种一线月达伯舒®（信迪利单抗注射液）获得NMPA批准用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，2021年2月获得NMPA批准联合培美曲塞和铂类用于局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线月获得NMPA批准联合吉西他滨和铂类化疗用于局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗，以及联合贝伐珠单抗用于晚期肝细胞癌的一线月获得NMPA批准联合紫杉醇和顺铂或氟尿嘧啶和顺铂用于食管鳞癌的一线治疗。

　　近日，百时美施贵宝（BMS）宣布，美国FDA批准其靶向CD19的CAR-T细胞疗法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）扩展适应症，用于治疗一线治疗失败后的复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。

　　Breyanzi是一种靶向CD19抗原的自体CAR-T细胞疗法，具有明确的组成和4-1BB共刺激域。它于2021年2月获FDA批准，用于治疗接受过两种或以上系统治疗的复发/难治性LBCL成人患者。这款疗法的独特之处在于CAR-T疗法中CD8阳性和CD4阳性T细胞的比例得到控制，从而可以更好地控制细胞疗法的毒副作用。4-1BB信号结构域则增强了CAR-T细胞的扩增和持久性。

　　近日，日本Solasia Pharma公司宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已批准有机砷药物Darvias（曾用名SP-02）上市，用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。据介绍，这款创新疗法也是全球范围内首次获批。

　　Darvias是一款具有抗癌活性的有机砷化合物。有机砷曾被广泛应用于药物和农药，它可以用于治疗非洲锥虫病和阿米巴痢疾。Darvias的潜在作用机理包括扰乱线粒体功能，提高活性氧的产生，以及调节细胞内信号通路。目前已经在美国和欧盟获得孤儿药资格。

　　近日根据国家药监局官网公示，百时美施贵宝公司（BMS）的重磅PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液的新适应症上市申请已获得批准。纳武利尤单抗是一种PD-1免疫检查点抑制剂，其能够利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。

　　近日，阿斯利康与默沙东联合宣布其PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza）的PROpel临床3期试验结果发表于《新英格兰医学杂志》子刊NEJM Evidence上。此次试验结果显示，当奥拉帕利与标准疗法联合使用时，与单独使用标准疗法相比，可以显著地改善病患的影像学无进展生存期（rPFS）。

　　据了解，奥拉帕利靶向DNA损伤修复反应（DDR）通路，利用“合成致死”原理，在杀伤癌细胞的同时，减少对健康细胞的影响。奥拉帕利在美国获批准使用在已接受过雄激素受体拮抗剂enzalutamide或abiraterone治疗、带有同源重组修复基因突变的mCRPC病患（包含BRCA与其他同源重组修复基因突变）。

　　近日，诺华宣布，FDA加速批准其Tafinlar（dabrafenib）/Mekinist（trametinib）组合疗法，用于治疗携带BRAF V600E的无法切除或转移性实体瘤成人和6岁以上儿科患者。他们在接受前期疗法后疾病出现进展并且没有满意的替代治疗选择。新闻稿指出，Tafinlar+Mekinist是首款获批不限癌种治疗BRAF V600E实体瘤的BRAF/MEK抑制剂。这一突变在20多种不同肿瘤类型中驱动肿瘤生长。这也是BRAF/MEK抑制剂首次获批在儿科患者中使用。

　　6月23日，新加坡创新生物药公司星汉德生物（SCG）首次公布了SCG101治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者的临床试验最新研究。该研究的初步数据显示，SCG101在缺乏有效治疗手段的晚期乙肝病毒相关性肝癌患者中展现出良好的安全性及初步疗效；研究表明，SCG101具有显著的抗病毒和抗肿瘤活性，血清HBsAg快速、持续的降低，疾病控制率达到66％。

　　6月20日，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，阿斯利康（AstraZeneca）有三款抗体新药在中国启动了3期临床试验，分别为抗CD73抗体oleclumab、抗NKG2A抗体monalizumab、靶向I型干扰素受体的抗体新药anifrolumab，涉及的适应症包括特定非小细胞肺癌、活动性狼疮性肾炎成人患者。

　　其中oleclumab是阿斯利康开发的一款潜在“first-in-class”抗CD73单克隆抗体。CD73是催化单磷酸腺苷（AMP）向腺苷转化的限速酶，它介导的腺苷通路是肿瘤微环境中先天性免疫和适应性免疫的关键抑制性因素之一。Oleclumab可选择性结合并抑制CD73的活性，以达到治疗肿瘤的效果。

　　6月22日，美因基因有限公司正式登陆港交所挂牌上市，公司发行价为18港元，开盘一度冲高至21港元，涨幅达到16.67%，之后回落报收18港元。

　　作为美年健康旗下企业，美因基因是中国最大的消费级基因检测与癌症筛查基因检测平台，其专注于提供消费级基因检测及癌症筛查服务，自成立以来已进行基因检测超1.2亿次。美因基因首发新股1196.18万股，募集资金2.15亿港元（约合1.84亿人民币）。

　　6月20日，中国证监会国际部披露了北京绿竹生物技术股份有限公司提交的《股份有限公司境外首次公开发行股份(包括普通股、优先股等各类股票及股票派生的形式)审批》材料。一旦获得受理，就意味着绿竹生物或将赴港递交招股书。

　　绿竹生物成立于2001年11月，以人用疫苗、治疗性单抗药物为主要研究方向，公司自2009年开始进行人用单克隆抗体、双特异性抗体药物、重组病毒疫苗的研究，2017年获得单克隆抗体生物类似药临床批件2个，2019年获得治疗B细胞白血病及淋巴瘤的双特异抗体K193抗体注射液临床批件1个，2021年8月重组带状疱疹疫苗获准进入临床研究，同时申报美国Pre-IND，目前正处于FDA审评阶段。

　　近日，韬略生物科创板IPO申请已获受理。本次拟募资10.73亿元，用于创新药研发项目、补充流动资金。招股书显示，韬略生物主营业务为抗肿瘤小分子靶向创新药的研发，目前已按照GMP标准建立起小分子制剂生产车间及相关配套设施，并已获得药品生产许可证。

　　近日北京景达生物科技有限公司（以下简称“景达生物”）宣布完成数千万元人民币Pre-A轮融资。本轮融资由金科君创领投，德源药业、知恒创投等机构共同参与投资。本次融资资金将主要用于推动公司首个CAR-NK细胞药物JDC06注射液进入临床研究，并丰富实体瘤产品管线的临床前研究。

　　景达生物是一家专注于开发异体现货型NK/CAR-NK细胞药物的全球创新药研发企业，由生物制药行业高管、新药评审专家、资深研究员及临床医生联合创立，其首个针对血液肿瘤的同种异体细胞药物JDC06注射液即将进入临床研究阶段，产品管线覆盖血液肿瘤和实体肿瘤众多未被满足的临床需求。

　　ADC（抗体偶联药物）无疑成为了近年肿瘤领域的研究热点之一。一方面，在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，荣昌生物、阿斯利康等中外药企接连展示了ADC药物的研究成果；另一方面，默沙东也于近日也传出有意收购ADC企业龙头Seagen，加速布局ADC市场。

　　实际上，随着近年来ADC药物临床研究成果的不断披露，入局这一市场的企业不断增加，ADC这一“网红”产品更是引起广泛关注。这主要也是基于ADC相较于化疗药物毒性更可控，新一代ADC取得了显著优于化疗疗法的临床治疗数据。相较传统靶向疗法，ADC进一步拓宽了治疗人群：应用于未被传统靶向疗法覆盖的新靶点；针对老靶点，应用于对传统靶向疗法不响应的患者；针对老靶点，拓展靶点蛋白表达量较低的患者群体。

　　黑龙江省肿瘤防治研究所所长、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长张清媛曾在接受21世纪经济报道记者采访时表示，ADC药物之所以如此受关注，也源于这类药物确实有比较好的疗效。从药物的作用机制来看，更具有特异性，由于抗体携带的药物靶向性更强，携带着细胞毒的药物，往往毒素的细胞毒性更强，有高效的杀伤，例如DS-8201，这样的药靶向性到肿瘤细胞，还具有旁观者效应，疗效好，安全性也不错，所以临床特别受到期待。

　　“现在很多药企都在开发ADC药物，也不能太盲目。ADC的药物研发已经发展到第三代了，还出现了双靶向的ADC，它们也确实在疗效上、安全性上存在着一些差异。我们临床特别希望有疗效更好、安全性更高的药物能上市。”张清媛说。

　　6月20日，CDE发布《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则（征求意见稿）》。

　　据介绍，单臂临床试验的研发策略显著地缩短了新药的上市时间；特别是近年来，许多新药在临床研究早期阶段就显现出非常突出的有效性数据，因此，越来越多的研发企业希望采用单臂临床试验支持抗肿瘤药物的上市申请。但与公认的金标准随机对照研究结果相比，单臂临床试验的结果用于新药的获益与风险评估具有一定的不确定性。

　　为了阐明当前对单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请适用性的科学认识，以期指导企业在完成早期研究后，更好地评估是否适合开展单臂临床试验作为关键临床研究用以支持后续的上市申请，药审中心组织撰写了上述指导原则，形成征求意见稿。

　　近日，国家药监局召开《药品管理法实施条例》（以下简称《条例》）修订部门座谈会，当面听取各部门意见建议并进行沟通交流。各部门对《条例》修订草案征求意见稿给予充分肯定，并围绕药品创新发展、使用环节管理、供应保障、药品知识产权保护、法律责任等提出了补充完善的意见建议。

　　会议由国家药监局党组成员、副局长徐景和主持，国家药监局党组成员、副局长赵军宁出席。中央编办、科技部、工业和信息化部、公安部、财政部、人力资源和社会保障部、农业农村部、商务部、国家卫生健康委、应急管理部、海关总署、市场监管总局、国家医保局、国家中医药局、国家疾控局、国家知识产权局相关司局有关负责同志，以及国家药监局相关司局主要负责同志参加座谈会。

　　21CC将继续推出中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会与北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》的热门靶点研究内容。上述协会、基金会旨在通过年度评述推动投资人和研发机构合理投入与研发，对热门领域避免 过度投入导致“高水平重复”现象出现，同时对能够填补临床空白的创新领域给予关注, 从而优化新药研发资源配置，便于中国医药创新产业可持续发展。

　　CD19 是表达于B 淋巴细胞及滤泡树突状细胞的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白(Ig) 超家族成员，位于16 号染色体短臂上(16p11.2)，是编码556 个氨基酸的I型跨膜糖蛋白，分子量为95kD。

　　CD19 通过B细胞受体依赖和非依赖方式调节B细胞的发育、增殖和分化，与B 细胞活化、信号传导及生长调节密切相关，是B淋巴细胞表面的一种功能受体分子，在B 细胞抗原受体识别抗原时构成B 细胞双重抗原结合模型，参与B 细胞内Ca2+的转运，调节B 细胞的活化与增殖。CD19 与CD21、CD81 及CD225 共同形成BCR 复合体，该复合体减少BCR 介导的B 细胞激活阈值。其中，CD21 提供与表面免疫球蛋白间的桥梁，CD81 调节CD19 的表达，CD19 则发挥主要的信号传导作用。

　　CD19 作为重要标记物被广泛应用于白血病、淋巴瘤及免疫系统疾病的诊断和预后判断。目前临床上以CD19 为靶点治疗恶性肿瘤的手段主要是嵌合抗原受体T 细胞(CAR-T)疗法和抗体偶联药物(ADCs)。

　　自2014 年贝林妥欧单抗上市以来，全球已有220 款CD19 靶点药物在研发进行之中，仅1款为化学药，即艾伯维和California Institute for Biomedical Research 公司共同开发的CLBR-001/SWI-019，其余都是生物药。CD19 靶点药物处于临床I期中的最多，超过50%。在中国，正在申报或进行中的CD19 靶点临床研究有40 余项，且多款被纳入突破性疗法、优先审评审批程序，研发进度靠前的公司有药明巨诺、恒润达生、亘喜生物、科济生物、普瑞金及合源生物等。

　　自CAR-T 细胞疗法发展伊始，CD19 一直是CAR-T 策略中最受欢迎的靶点。2012 年美国6 岁女孩Emily 白血病第二次复发，接受CD19 靶点的CAR-T 疗法后获得成功，自此CD19 靶点“一炮走红”，备受医药企业青睐。CD19-CAR-T 细胞疗法已在血液肿瘤中取得了明显的成效，但CAR-T 疗法在实体瘤领域的表现不尽如人意，发展至今，针对实体瘤的CAR-T 疗法研发多处于早期阶段。

　　目前已有3 款靶向CD19 的CAR-T 细胞疗法——诺华公司的Kymriah、肿瘤新药吉利德的Yescarta 和吉利德子公司Kite 的Tecartus 先后获得美国FDA 批准上市，另有近5 款CD19-CAR-T 细胞疗法正在研究中。中国在该领域的发展速度也很快，2021 年6 月复星凯特公司CAR-T 细胞疗法阿基仑赛注射液正式获批，成为我国首个获批的CAR-T 细胞疗法。药明巨公司诺申报的CD19-CAR-T 疗法JWCAR029 的适应证为复发难治淋巴瘤，近期也已经获批上市。此外，中国还有多家企业(合源生物、艺妙神州、科济生物、银河生物、恒瑞达生和博生吉安科等)布局CD19 CAR-T，目前多在临床早期研究阶段。

　　靶向CD19 的药物开发中，双抗是最早探索的领域。早在2014 年，首个靶向CD19 药物Blincyto(Blinatumomab，双特异性CD19 导向的CD3 T 细胞衔接分子) 获得FDA 批准上市。2020 年12 月在中国获批用于治疗成人复发或难治性(R/R) 前体B 细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。此外，中国还有超过10 家企业布局CD19 双抗，主要还是与CD3 双靶，目前研究多数还在临床早期(I/II)阶段。此外，也有个别为抗CD47/CD19 双特异性抗体(如TG-1801)。

　　近年来，靶向CD19 的第二代CAR-T 细胞技术成为CAR-T 细胞免疫疗法的主流。CD19 在B 细胞谱系起源的淋巴瘤中表达水平较高，并且少有B 细胞谱系之外的细胞表达，因此在一定程度上具有选择性，降低了脱靶毒性，使CD19 成为较理想的肿瘤相关抗原靶点。近两年来，该靶点的药物研发热度不减，靶向CD19 产品的多样性越来越丰富，CAR-T 细胞、单抗、双抗和ADC 等疗法都得到相应开发，产品和市场竞争也日趋激烈。遗传病