肿瘤新药尽管Mila最终去世，但这位患有罕见的致死性神经退行性疾病——神经元蜡样脂褐质沉积症7（CLN7，巴顿病）中的一种的女孩，一度也曾因为她量身定制的药物燃起过生的希望。而对很多罕见病患者而言，无药可治是不得不面对的现实。

　　国家药品监督管理局副局长陈时飞在去年的中国罕见病大会上表示，罕见病药品研发难度大、幅度高、周期长，一直难以满足患者临床需求。国内罕见病治疗领域主要存在部分罕见病全球无药可用、部分罕见病药物，尚未在境内上市、存在超适应症用药的现象、部分低价罕见病药物发生供应短缺等关键问题。

　　不过，近年来，受国内整个生物医药产业发展的带动，以及国家相关政策的陆续出台，除国外已有而国内患者亟需的用药引进步伐加快之后，国内关注罕见病药物的企业也在逐渐增多。

　　“国家有很多政策上的倾斜，比如出台了罕见病目录，对于罕见病的药物审批也有加快的趋势，国家逐渐重视罕见病的诊疗，所以我们觉得这是一个天时、地利、人和的局面。”再鼎医药首席商务官兼大中华区总裁梁怡在接受澎湃新闻（）记者采访时表示，这促使了公司会更加重视自身免疫性疾病罕见病的投入。

　　再鼎医药总部位于上海，成立于2014年3月。成立3年后的2017年9月，公司在美国纳斯达克上市，于2020年9月在香港联交所二次上市。值得一提的是，再鼎医药的创始人、董事长兼首席执行官杜莹博士是中国生物产业的领军人物之一。这家已经拥有4款商业化产品的公司，将自身免疫性领域视作“比肩肿瘤”。

　　就在6月15日，也就是第九个重症肌无力关爱日到来之际，全球首款FcRn拮抗剂efgartigimod落地博鳌乐城国际医疗旅游先行区（下称“乐城先行区”），成为我国三十年来重症肌无力药物的新突破。2021年1月，再鼎医药宣布从argenx获得在大中华区独家开发和商业化efgartigimod的权利，argenx获得总计1.75亿美元的合作付款，同时将按比例获得efgartigimod在大中华区的年净销售额分成。

　　全球首款FcRn拮抗剂efgartigimod落地博鳌乐城国际医疗旅游先行区。

　　2021年12月，efgartigimod在美国获批上市。群康临床试验招募临床试验招募肿瘤新药特稿｜重症肌无力新药的背后：罕见病治疗“鲶鱼效应”何来？efgartigimod的获批是基于全球3期临床研究ADAPT的结果，该结果已发表于2021年7月出版的《柳叶刀·神经病学》（The Lancet Neurology）。ADAPT研究是一项26周的随机、双盲、安慰剂对照的全球性、多中心临床研究，旨在评估efgartigimod在gMG患者中的安全性和疗效，北美、欧洲和日本共有167名成人gMG患者入组该研究。

　　复旦大学附属华山医院神经内科副主任、华山罕见病中心工作小组主任赵重波教授在接受澎湃新闻（）记者采访时表示，像efgartigimod这样高级别循证医学的新药进入中国市场以后，“它会产生‘鲶鱼效应’，带动国内的研究机构、药企更加关注重症肌无力这一疾病，进一步研发治疗这个疾病更加安全有效的药物。”

　　眼皮下垂、看东西有重影、讲话吐字不清楚、喝水会呛、嚼东西费力、抬头无力、手脚无力，一个青壮年甚至做不到穿衣和刷牙，蹲下去后可能很难再独自站起来……，严重者甚至呼吸衰竭命悬一线。

　　这类患者在中国保守估计有20万，所患疾病为全球近7000种罕见病中的一种，即重症肌无力（MG）。

　　赵重波介绍道，从发病机制上来说，重症肌无力是一种自身免疫性疾病。该疾病是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头(NMJ)传递障碍的自身免疫性疾病，其中，乙酰胆碱受体(AChR)抗体是最常见的致病性抗体。肿瘤新药“这一抗体和肌肉细胞表面的乙酰胆碱受体结合之后，会阻断受体和激活补体，从而影响肌肉细胞的功能，造成肌肉细胞无法很好地收缩。”

　　复旦大学附属华山医院神经内科副主任、华山罕见病中心工作小组主任赵重波教授。

　　赵重波用四个字来形象地描述该疾病，“随波逐流”。“随”就是指受累的是随意运动的肌肉，也就是骨骼肌；“波”是指症状的波动性；“逐”是它影响的肌肉会逐渐从局部扩展到全身；“流”就是轮流，也就是肌肉的无力可以轮流出现，比如某位病人一段时期内是左眼睑掉下来，一段时间后则换成左眼睑掉下来，也被称为交替性的眼睑下垂。

　　由中国免疫学会神经免疫分会撰写的《中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版) 》显示，重症肌无力全球患病率为(150-250)/百万，预估年发病率为(4-10)/百万。而我国重症肌无力发病率约为0.68/10万 ，女性发病率略高；住 院死亡率为14.69‰ ，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。

　　从发病年龄段来看，6个月以上的幼儿即有一定的概率被这一疾病击中。“当免疫系统基本发育以后，作为一种自身免疫性疾病，重症肌无力就会影响到病人的功能。”赵重波表示，尽管各个年龄阶段均可发病，但30岁和50岁左右呈现“发病双峰”。 此外，最新的流行病学调查还显示，我国70岁左右还存在一个发病“高峰”。

　　治疗方案之一是对症治疗，使用胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明，去增加神经肌肉接头传递的乙酰胆碱的数量，在症状学上改善病人的病情。溴吡斯的明目前也是最常用的，是治疗所有类型重症肌无力的一线药物，可缓解、改善部分重症肌无力患者的临床症状。不过，赵重波介绍，“它不能治本，只能治标。”

　　谈到治标，还是要着眼于免疫系统的调节。赵重波介绍的第一块治疗方案即是免疫抑制治疗。目前，免疫治疗常用的药物是糖皮质激素，“这是目前各种指南和共识推荐的一线的免疫治疗。”常用的还包括硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素、吗替麦考酚脂、环磷酰胺等其他口服非激素类免疫抑制剂。此外，对于难治性患者，最近临床上使用较多的还有抗CD20单克隆抗体。

　　第三块是挽救治疗，即短期之内改善病人的病情。赵重波介绍，这类治疗以清除致病性抗体为主要目标，包括血浆置换、静脉注射免疫球蛋白、免疫吸附等。“这些治疗起效比较快，但是缺点是维持疗效的时间相对比较短，而且存在安全性和可及性的问题。”这里的可及性主要是指，有的医院医疗条件不允许开展，此外病人经济上难以承受。

　　第四块治疗方案则主要为胸腺切除。值得注意的是，80%-90%的重症肌无力患者伴有胸腺异常，即胸腺增或胸腺瘤。赵重波表示，伴有胸腺瘤的病人需尽早切除胸腺瘤，而伴随有胸腺增生的病人则要看重症肌无力病情控制情况，“如果控制有难度，对于乙酰胆碱受体抗体阳性的全身型患者来说，现有高级别的循证医学证据也表明，切除胸腺对于这类病人远期的病情控制以及合并减少激素使用方面，都有非常大的帮助。”

　　赵重波总结道，目前医生有比较多的“武器”帮助重症肌无力病人控制病情，让其尽量恢复到接近正常的工作或者生活状态。

　　然而，病情控制较好，却并不意味着重症肌无力患者生活质量的提高。这近乎是患者群中一个普遍的悖论。

　　赵重波谈到，从日常生活量表的问卷调查来看，虽然病人的肌力出现了明显的改善，但是生活质量并没有出现相应明显的改善。“很大一部分原因是患者长期使用免疫治疗药物的副作用，包括糖皮质激素和其他免疫抑制剂。”

　　对于慢性病患者来说，激素类药物长期使用之后产生的体形变胖、骨质疏松、高血压、糖尿病、痤疮、皮肤多毛，以及非激素类免疫抑制剂长期使用后出现白细胞减少、肝功能损害等多种副作用，这些都令重症肌无力患者难以接受，从而对现有治疗方案“非常不满意”。

　　赵重波总结道，尽管重症肌无力是一个可治的疾病，也获得了不错的控制结果，然而也存在着多个痛点。

　　第一，依然有15%-20%病人对现有的治疗反应不好；第二，在全身型重症肌无力患者中，有20%的人可能会出现重症肌无力危象，这一危象在全球的死亡率波动在3.5%-11%，医疗条件差的地方死亡率更高；第三，目前用来治疗重症肌无力的药物，包括糖皮质激素、免疫抑制剂，都是有一定的副作用，快速起效的挽救治疗如血浆置换，可能会因去除其他大分子物质而对固有免疫系统产生影响等，免疫球蛋白虽然较安全，但是价格比较贵，经济上很难承受；第四，该疾病累及很大一部分青壮年，青壮年是社会发展的主力军，会对生产力产生较大的影响。

　　赵重波将2016年视为重症肌无力治疗的分水岭。“2016年MGTX研究结果发布以前，基本上都是以低级别循证医学证据，再加上专家的观点为主，因为它缺乏高级别循证医学的RCT（随机对照研究）支持。”

　　原因之一在于，针对重症肌无力疾病开展RCT研究天然有一定的难度，“这个难度在于疾病本身，它本身有波动起伏，会抵消掉对于一个活性药物的观察。另外研究的设计以前可能缺乏经验、有缺陷，所以得不出阳性的结果。”

　　2016年以后，随着全球几个重磅的高质量的RCT研究问世，重症肌无力循证医学的治疗被改写。“针对补体C5或者针对FcRn的拮抗剂，这两个生物靶向药物治疗重症肌无力有效，而且获得了美国FDA适应证的批准。”

　　以efgartigimod为例，该药物是一款靶向新生儿Fc受体（FcRn）的人IgG1抗体Fc片段。FcRn已被证明可以结合IgG并使其免于被溶酶体降解，与IgM或IgA（半衰期大约5天）相比，IgG的半衰期被延长至大约21天，FcRn不参与IgA和IgM的再循环。作为一种经过生物工程改构的IgG抗体 Fc片段，efgartigimod与FcRn有较高的亲和力，能与IgG竞争结合FcRn并减少总体IgG再循环，进而降低IgG的总体水平，其中也包括重症肌无力中存在的致病性AChR抗体。

　　临床前和临床研究已证明，efgartigimod可快速、持续地降低IgG水平，而不影响IgM、IgA或白蛋白。

　　发表于《柳叶刀·神经病学》上的ADAPT研究旨在实现个体化治疗方式，包括初始治疗周期和基于临床评估的后续治疗周期，其达到了主要研究终点，表明与安慰剂相比，efgartigimod治疗后，有明显更多的乙酰胆碱受体抗体阳性的gMG患者是重症肌无力日常生活(MG-ADL)评分应答者(68% 对比30%；p 0.0001)。肿瘤新药应答者定义为在第一个治疗周期内MG-ADL 评分至少改善2分且持续时间至少4周。此外，efgartigimod治疗后患者的定量重症肌无力评分(QMG)的应答率也明显高于安慰剂。应答者定义为第一个治疗周期内QMG评分至少改善3分且持续时间至少4周。该临床研究也证实了efgartigimod在gMG中具有良好的安全性。最常见的不良反应是呼吸道感染、头痛和尿路感染。

　　2021年12月，efgartigimod在美国获批上市，成为全球首个且目前唯一获批的FcRn拮抗剂，也是首个获批的通过内源性减少致病性抗体而专门治疗全身型重症肌无力的疗法。

　　赵重波对澎湃新闻记者表示，efgartigimod的优势主要是体现在起效速度非常快，用药一周可能有部分患者就会有主观上病情的改善，用药两周病情明显改善，医生可以非常清晰地观察到患者病情的明显改善。此外，疗效维持时间相对较长，“实际上慢性病停药以后绝大多数病人的病情会反弹，但是efgartigimod如果用了有效，停药以后疗效能继续维持数周，甚至停药12周时依然有33%的患者病情能够维持很好的控制。”

　　赵重波补充道，由于该药物的使用，使得针对重症肌无力患者此前一直讨论的精准治疗有了实现的可能。“病人现在有症状，工作生活都受影响，那么就开始给药，每周给药一次，四次后一般病情控制得非常好，就停药，停了以后患者就可以继续工作生活。他可能有30%的概率在三个月以上病情一直非常稳定，当然也有70%的概率在三个月之内病情又反复了，那再过来继续给第二个循环的治疗。”

　　海南省人民医院神经内科主任黄仕雄教授则表示，“efgartigimod这款全球首创新药引入乐城，已经成为我国三十年来重症肌无力药物的新突破。作为一种罕见病，重症肌无力的治疗涉及到多个学科，为了患者能够顺利且安全地接受新药治疗，我们已经成立了包括神经内科、急诊科、ICU等在内的专门的医疗小组，并联合国内神经内科领域知名专家建立了专门的远程多学科会诊机制，最大程度保障重症肌无力患者就医质量。”

　　海南省药监局局长朱宁指出，“得益于国务院赋予乐城的特许药械政策，省药监局批准由再鼎医药引进的，治疗重症肌无力的国际创新药物在乐城使用，为国内重症肌无力患者带来了新希望。”她提到，特许药械政策实施四年来，海南省药监局不断扩大特许药械政策的适用性和惠及面，持续推动特许药械审批提速取得新成效。

　　值得一提的是，早在2020年4月，乐城先行区就建立了罕见病中心，整合岛内岛外专家资源，联合公立医院等持续为罕见病患者提供医疗服务，并进一步探索解决罕见病群体在诊断、治疗和用药可及性等方面的难题，推动更多国际创新药械进入中国。据介绍，截至目前，乐城先行区进口特许药械品种已经突破220例，其中即包含用于治疗罕见病的各类新药。

　　此外，梁怡还对澎湃新闻记者表示，efgartigimod是“Product-in-a-Pipeline”，“也就是说这是一款单一产品具有多适应证潜力的重磅新药，对于多种严重的自身免疫性疾病都有可能成为新的治疗手段。”

　　梁怡表示，efgartigimod在重症肌无力的全球关键性三期临床研究ADAPT研究已经完成了，它在国内我们已经进入即将申请注册这样一个阶段。“除了重症肌无力，efgartigimod也正在CIDP（慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病）、ITP（原发免疫性血小板减少症）、PV（天疱疮）等多个自身免疫性疾病中开展全球临床研究。”

　　值得我们关注的是，对于罕见病而言，一款疗效较好的治疗药物的问世，意义不仅仅在于其本身所带来的获益。

　　一个国内熟知的例子就是SMA（脊髓性肌萎缩症）。SMA是一种由于运动神经元存活基因1 (SMN1)突变所导致的常染色体隐性遗传病，因脊髓前角及延髓运动神经元变性，导致近端肢体和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩，位居2岁以下儿童致死性遗传病的首位。

　　SMA患者的希望始于2016年。浙江大学医学院附属儿童医院神经内科主任医师、脊髓性肌萎缩症多科学诊疗团队（SMA-MDT）组长，同时也是浙江省SMA诊疗专家组组长的毛姗姗此前则接受澎湃新闻(记者采访时提到，致病基因被发现20年后，SMA的第一个疾病修正治疗(DMT)药物获批。所谓DMT，是指通过影响疾病的病理生理过程，对该疾病的病程产生有益结局的治疗或干预手段。当年12月，诺西那生钠注射液在美国获批。

　　中国SMA患者“药物治疗时代”的元年是2019年。当年2月，诺西那生钠注射液正式获得国家药监局批准，成为中国首个治疗SMA的药物。截至目前，国内共有两种药物批准用于治疗SMA。除诺西那生钠注射液外，2021年的6月，国家药监局通过优先审评审批程序批准罗氏制药公司申报的1类创新药利司扑兰口服溶液用散（中文商品名：艾满欣®，英文商品名：Evrysdi®)上市，用于治疗2月龄及以上患者的SMA。目前，利司扑兰在美国已获批用于治疗所有年龄段的儿童和成人SMA患者。

　　国家医保局谈判代表张劲妮等人去年一场长达90分钟的“灵魂谈判”则将曾经的“天价药”惠及更多SMA患者。

　　在毛姗姗看来，有药可治是让SMA关注度大幅提升的一个重要因素，“诺西那生钠进入医保以后，药一下子便宜了很多，引发了全国的关注，这一信息通过媒介一下子就遍及了全社会。以前不被认识，主要还因为没有有效的治疗方案，很多基层的医生都不认识这个疾病。”

　　今年以来的短短5个月内，毛姗姗团队诊治管理的接受诺西那生钠治疗的SMA患者是“井喷状”的，此前未经治疗的患者大量涌现出来。更为重要的是，随着更多SMA患者尝试治疗，这些患者整体生存质量的提高将会被日益重视。

　　efgartigimod对国内重症肌无力治疗的影响也将产生多方面影响。在赵重波看来，这款新药对疾病治疗的格局将带来三方面的改变。

　　第一，从疾病本身来讲，毫无疑问是给医生提供了一个新的治疗“武器”，能够帮助对其它治疗效果不好的病人，此外也能帮助有一定经济条件使用这种药物、而不想使用激素或者其它潜在副作用免疫抑制剂的部分患者提供了新的治疗手段。“我们的‘治疗武器库’是增加了。”

　　第二，带有高级别循证医学证据的新药进入中国市场以后，会产生“鲶鱼效应”。“它会带动国内的研究机构、药企更加关注这个疾病，进一步研发重症肌无力的创新治疗药物。”赵重波强调，一款新药进来以后带动的不仅仅是现有的治疗格局改变，而且还对未来该疾病更多新药的研发注入了活力，“因为让大家看到了希望，所以说这个价值可能是更大的。”

　　第三，新的治疗药物出现以后，药企的这种成功也会对疾病的学术方面有所推动。赵重波举例谈到，PUBMED数据库中发表的关于重症肌无力的文献可以看到，在2017年REGAIN研究（注：FDA批准用于全身型重症肌无力治疗的补体抑制剂Eculizumab的在3期临床试验）发表之前，每年发表的研究文章数目是一个数量级，但是REGAIN研究以及后来efgartigimod的ADAPT研究以后，每年的重症肌无力研究文章比原来明显多了很多。“这就是说，新药成功以后会带动这个疾病领域的研究，也就会带动更加创新的药物的研发，从而会给这个疾病的治疗带来更多的‘武器’。”

　　不过，鉴于目前efgartigimod仅在乐城先行区获批使用，同时该药物为针剂，临床招募有需求的重症肌无力患者仍需自行前往进行相关的治疗。对此赵重波强调，“没有在中国上市的全球新药在乐城先行区落地使用，这本身就是探索性的政策，先走第一步，慢慢地积累经验。”(本文来自澎湃新闻，更多原创资讯请下载“澎湃新闻”APP)