群康临床试验招募临床试验招募肿瘤新药21CC肿瘤情报（第6期）： 君实生物PD-1获批第5项适应症；恒瑞医药卡瑞利珠单抗临床试验达到方案预设优效标准；热门靶点ATK解析21CC(cancercare)，我们关注与癌症相关的一切！21世纪新健康研究院创新资讯栏目——21CC肿瘤情报，梳理一周肿瘤资讯，全面聚焦癌症防治，早发现早诊断早治疗，与君健康同行。

　　5月13日，根据中国国家药监局(NMPA)官网最新公示，君实生物研发的PD-1抑制剂特瑞普利单抗(拓益)新适应症上市申请已获批。这也是特瑞普利单抗在中国获批的第5项适应症，具体为：联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌。

　　特瑞普利单抗是君实生物自主研发的重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液，此前已在中国获批4项适应症，包括：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。

　　近日，飞利浦的3T磁共振系统MR 7700获批FDA。这款产品曾于RSNA2021首次展出，在今年5月7日-12日伦敦举行的国际医学磁共振学会(ISMRM)年会上再次亮相。MR 7700专为临床和研究用途而设计，具有增强的XP梯度系统，梯度强度高达65mT/m，峰值转换速率为220T/m/s。

　　●科济药业治疗消化道肿瘤，Claudin18.2靶向CAR-T疗法临床结果发表

　　5月10日，科济药业宣布，该公司CAR-T细胞候选产品CT041研究者发起试验的1期期中分析结果，发表在国际期刊Nature Medicine上。这是一项CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究，文章公布了该研究更为详细的中期数据，全面地解读了CT041治疗患者的疗效和安全性特征、CAR-T细胞的扩增、CAR-T的免疫原性及CT041 T细胞亚群与临床疗效的相关性。

　　CT041是一款潜在“first-in-class”、靶向CLDN18.2（Claudin18.2）的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。此前，CT104已经获得美国FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌；获得欧洲药品管理局（EMA）授予孤儿药资格，用于治疗晚期胃癌；获EMA授予优先药物资格（PRIME）资格，用于治疗晚期胃癌；获FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）资格，用于治疗CLDN18.2阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌。

　　针对CT041，科济药业在中国开展了研究者发起的临床试验、针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌和胰腺癌的1b期临床试验、针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的确证性2期临床试验，以及在北美启动了一项针对晚期胃癌或胰腺癌的1b期临床试验，拟于2022年在北美启动关键2期临床试验。

　　5月11日 ，广东省人民医院与勃林格殷格翰合作的，一项针对非小细胞肺癌（NSCLC）的创新药物（选择性HER2抑制剂BI 1810631）相关临床研究，成功入组首例非小细胞肺癌患者。该研究由广东省人民医院的吴一龙教授牵头，旨在探索BI 1810631单药在HER2异常阳性晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和药效学的剂量递增，及其扩展的Ⅰ期临床试验效果。

　　据了解，在庞大的肺癌患者群体中，除外EGFR、ALK等常见靶点以外，罕见靶点如HER2、ROS1、MET、RET、NTRK等突变率共近20%，绝非“小众群体”。虽然已经进入肿瘤精准治疗时代，且国家不断推出利好政策，但是肺癌罕见突变患者仍面临着治疗药物有限、诊断较难、无处就医等境况，亟需获得更多关注和帮助。

　　5月11日， Turning Point Therapeutics公司宣布，美国FDA已授予其主打候选药物repotrectinib突破性疗法认定，用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，他们曾接受过一种ROS1抑制剂的治疗，并且没有接受过含铂化疗的治疗。新闻稿指出，这是repotrectinib获得的第三项突破性疗法认定。

　　Repotrectinib是一款潜在“best-in-class”ROS1和NTRK靶向抑制剂。它具有独特的结构，与靶点蛋白的结合位点位于“ATP口袋”内，并且不受多种耐药性突变的影响。这款精准疗法曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带NTRK基因融合的晚期实体瘤患者。中国的再鼎医药拥有在大中华区的独家开发和商业化权益。它近日也在中国被纳入突破性治疗品种，用于未接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者。

　　5月11日，罗氏公布PD-L1+TIGIT联合一线治疗非小细胞肺癌三期临床SKYSCRAPER-01的中期数据研究结果。该研究评估了研究性抗 TIGIT 免疫疗法 tiragolumab 加 Tecentriq®（atezolizumab）与单独的 Tecentriq 作为初始（一线 高的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该研究没有达到其无进展生存期的共同主要终点。

　　5月13日，根据公告，恒瑞医药及子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司研发的注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片的国际多中心Ⅲ期临床试验（SHR-1210-Ⅲ-310）由独立据监察委员会（IDMC）判定主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。研究结果表明卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼作为一线治疗可以显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。

　　卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的上市许可申请已获得中国国家药品监督管理局受理，恒瑞医药也计划近期向美国食品药品监督管理局（以下简称“美国FDA”）递交新药上市的沟通交流申请。

　　5月13日，复星医药发布公告，控股子公司复星医药产业用于治疗组织细胞肿瘤的FCN-159片获批临床试验。复星医药产业拟于条件具备后于中国境内（不包括港澳台）开展该适应症的Ⅱ期临床试验。

　　FCN-159片为复星医药自主研发的创新型小分子化学药物，为MEK1/2选择性抑制剂，拟主要用于晚期实体瘤、Ⅰ型神经纤维瘤、组织细胞肿瘤等的治疗。其中，用于恶性黑色素瘤的治疗于中国境内处于Ⅰ期临床试验阶段；用于Ⅰ型神经纤维瘤的治疗于中国境内处于Ⅱ期临床试验阶段、于美国处于Ⅰ期临床试验阶段。

　　●HPV癌症疫苗联手重磅PD-L1抗体，治疗晚期宫颈癌达到64%疾病控制率

　　近日，Nykode Therapeutics（Nykode）宣布了其治疗性癌症疫苗VB10.16联合PD-L1抑制剂atezolizumab，在治疗人乳头瘤病毒16型（HPV16）阳性晚期宫颈癌患者的2期临床试验中获得积极结果。中期结果显示，中位随访时间为6个月时，在39名患者中，客观缓解率（ORR）为21%（包括2名完全缓解和6名部分缓解的患者），肿瘤新药疾病控制率（DCR）达到了64%。该试验招募了接受过多次前期治疗的患者群体，其中超过三分之二的患者已经接受了至少两种全身治疗。

　　近日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，基石药业引进的注射用CS5001获得一项临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期恶性血液肿瘤和实体瘤。公开资料显示，CS5001是一款靶向ROR1的抗体偶联药物（ADC）。2020年10月，基石药业与LegoChem Biosciences达成合作，获得了该药在韩国以外全球其它地区的开发和商业化独家授权，这项合作的首付款和里程碑付款高达3.635亿美元。

　　ROR1全称为受体酪氨酸激酶样孤儿受体1，它是一种典型的肿瘤胚胎蛋白，在成体组织中低表达或者不表达，而在多种肿瘤中都有高表达，包括各类白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及卵巢癌。基于这些特点，ROR1被认为是一种极具潜力的ADC靶点。

　　继今年3月初完成了5000万美元B轮融资后，应世生物科技（南京）有限公司近日成功完成1500万美元的B+轮融资，由汇鼎投资独家完成。本轮融资所募资金，将用于支持推进IN10018产品正在中美两地同步推进的分别针对多个癌种、采用不同联合用药方案的临床试验，包括一项即将在下半年启动的，以铂耐药卵巢癌适应证上市获批为目标的II/III期确证性临床，以及多个后续全球创新管线是勃林格殷格翰自主研发的高效和高选择性ATP竞争性黏着斑激酶（FAK）抑制剂，2017年应世生物股东香港iPharma（健桥医药香港有限公司）与勃林格殷格翰签署独家授权协议，获得该药物的全球独家生产、开发和商业权。

　　5月9日，GE医疗宣布，已与放射肿瘤学软件供应商RaySearch Laboratories AB(publ)达成协议，共同开发新的放射治疗模拟和治疗计划工作流程解决方案，旨在简化模拟过程。两家公司的合作目标是将RaySearch公司的治疗计划系统与GE医疗的多模态(CT/MR/分子成像)模拟器系统相结合，让癌症治疗更快捷、更精确。

　　根据美国国立卫生研究院的数据，超过60%的癌症患者都会接受放射治疗，这需要高质量的成像来精确靶向肿瘤，同时保留健康组织。精确成像是确定肿瘤大小、形状和特征以及区分健康组织的基础。目前面临的问题包括繁琐的模拟过程，以及手动导航多个系统和工作流程。

　　●MOMA Therapeutics获得1.5亿美元融资助力发现新一代精准抗癌疗法

　　近日，致力于针对分子机器开发精准疗法的MOMA Therapeutics公司宣布完成1.5亿美元Ｂ轮融资。本轮融资获得的资金将用于推进多款精准肿瘤学研发项目进入临床。

　　分子机器指的是细胞中通过协调一致、逐步变化的构象，产生力和运动来完成任务的蛋白。包含了超过400个成员的分子机器蛋白家族控制着细胞内的许多关键过程，包括控制遗传信息维持和表达的DNA解旋酶和染色质重塑因子，介导病毒感知和模式识别的RNA解旋酶，以及使生物分子在细胞内和跨膜移动的转运蛋白。

　　BridgeBio 将获得百时美施贵宝支付的 9.05 亿美元，包括 9,000 万美元预付款，多达 8.15 亿美元的开发、监管、销售里程碑付款、特许权使用费。BridgeBio 将保留在美国获得更高特许权使用费的选择权，以在启动注册研究时为部分开发成本提供资金。

　　SHP2是一款蛋白酪氨酸磷酸酶，连接生长因子、细胞因子、整合素信号与下游RAS/MAPK信号通路，调节细胞增殖和生存。SHP2活性过高是多种癌症发生的重要因素，它也是对多种靶向疗法产生耐药性的机制，并且可以抑制抗肿瘤免疫反应。

　　BBP-398是BridgeBio与MD安德森癌症中心联合开发的SHP2抑制剂。BridgeBio已经与联拓生物达成合作，在中国及其它主要亚洲市场进行BBP-398的临床开发和商业化，与其它药物联用，治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌等实体瘤。

　　有数据显示，和EGFR等常见靶点相比，HER2、ROS1等罕见靶点突变发生率低于5%，但其总体占有量大，约占所有肺癌15%，因此每7个肺癌患者中，就约有1个罕见靶点阳性。

　　但是虽然已经进入肿瘤精准治疗时代，且国家不断推出利好政策，但是肺癌患者招募罕见突变患者仍面临着治疗药物有限、诊断较难、无处就医等境况，亟需获得更多关注和帮助。值得关注的是，从2004年至今，国内肺癌靶向药物快速发展，常见靶点的药物越来越多，竞争也越来越激烈，而肺癌的罕见靶点似乎正在成为药企未来的重点布局方向。

　　而推动肺癌罕见靶点开发的关键困难，似乎是如何准确检验出这些罕见靶点，看到患者疾病中存在这些靶点。中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任兼感染科副主任、药学部副主任唐可京教授曾表示，目前临床中对于罕见靶点关注依旧太少，究其原因是罕见基因的“检测难”问题。很多医院并不具备检测能力，罕见突变人群检测不充分，另外，由于各个瘤种的领域均发展较快，所以不少基层医院的综合肿瘤科医生对晚期肺癌的诊治进展认识不足，也没有良好的检测意识。

　　5月9日，我国首台自主研发的单色荧光高通量基因测序仪在重庆发布，该基因测序仪具有测序成本低、测序效率高、测序更精准等特点，能广泛应用于病原体检测、无创产前筛查、肿瘤伴随诊断、新生儿筛查、遗传病等领域的基础和临床研究。

　　近日，在ESTRO 2022大会上，医科达推出了新一代伽玛刀系统——Esprit①，旨在使治疗计划及个性化放射治疗更加快速，更加自动化。在Leksell Gamma Knife技术基础上，Esprit改进了可视化功能，提供远程访问和协作工具。它具有高度的精确性和准确性，医生可以在不伤害患者的运动、感觉和神经认知功能以及生活质量的前提下，治疗更加具有挑战性的目标。据统计，每年有超过90,000名患者接受伽玛刀手术，覆盖60种颅内疾病，包括功能性、血管性、良性及恶性适应症。

　　5月13日，中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会（抗肿瘤专委会）主编的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》重磅发布。该报告在《2020抗肿瘤药物研究评述》的基础上对最新研发热门靶点进行了总结，对当前的潜力靶点从靶点机制、研发现状两个方面进行了全面梳理，并给出中肯的学术简评。这里面包括了16个2021年国内首次进入临床试验的“First in class”靶点，和19个近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点。

　　●诺诚健华奥布替尼治疗系统性红斑狼疮研究入选2022年欧洲风湿病学大会重磅口头报告

　　5月13日，诺诚健华宣布，其奥布替尼治疗系统性红斑狼疮（SLE）研究入选2022年欧洲风湿病学大会（EULAR）重磅口头报告（late-breaking oral presentation）：不可逆布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂奥布替尼治疗系统性红斑狼疮：一项随机、双盲、安慰剂对照、Ib/IIa 期剂量探索研究结果。

　　21CC将从本期开始对中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会与北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》的热门靶点进行连载发布。上述协会、基金会旨在通过年度评述推动投资人和研发机构合理投入与研发，对热门领域避免 过度投入导致“高水平重复”现象出现，同时对能够填补临床空白的创新领域给予关注, 从而优化新药研发资源配置，便于中国医药创新产业可持续发展。

　　AKT 属于一类丝氨酸/苏氨酸激酶,又称蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB), 是经典信号通路 PAM 中的关键分子。PAM 即磷脂酰肌醇 3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)- AKT-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路，参与调控肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等过程,是抗肿瘤药物研发关注的重要信号通路之一。AKT 位于 PI3K-AKT-mTOR 通路的核心位置，有 3 种 亚型：AKT1、AKT2 和 AKT3，三者具有相似的结构,均由氨基末端的 PH 结构域、中部的激酶结构域(ATP 结合域)和羧基末端的调节结构域组成。AKT 可以通过磷 酸化多种激酶和转录因子等调节细胞功能，如:1磷酸化 TSC1/TSC2 复合体(tuberous sclerosis complex)后激活 mTORC(mTOR 复合体)，可激活蛋白翻译，促进细胞生 长；2AKT 通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而参与抗凋亡；磷酸化 BCL-2 家族成员 BAD，阻止其与 BCL-XL 结合而启动凋亡;3AKT 磷酸化转录因子 FOXO1, 抑制其核转位而阻止其转录激活作用，AKT 激活导致核因子 κB(nuclear factor kB, NF-κB)抑制剂降解,增加核转录因子 NF-κB 核转位,激活其靶基因,从而促进细胞 迁移和侵袭等。关于 AKT 信号通路异常激活的机制,目前认为与 PTEN 突变或缺失、AKT1/AKT2/AKT3/PIK3CA 突变或扩增等可能相关,AKT 信号通路的失调在复发性 卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤种中更为普遍。

　　虽然对于 AKT 信号通路的临床研究已经进行多年，但迄今国内、外都还没有相 应的药品获批上市。已经进入III期临床研究的有罗氏公司旗下基因泰克与 Array BioPharma 公司(已于 2019 年 7 月 30 日被辉瑞公司收购)合作研发的 pan-AKT 抑 制剂帕他色替(Ipatasertib)、阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib,AZD5363) 和礼来公司的恩扎妥林(Enzastaurin)。

　　目前，AKT 抑制剂在国内开展的临床研究已有 8 项进入III期阶段，主要为国际多中心临床研究，包括：评估卡匹色替/安慰剂+氟维司群治疗局部晚期或转移性乳 腺癌的疗效和安全性研究;在局部晚期或转移性三阴性乳腺癌中卡匹色替/安慰剂+ 作为一线治疗的研究；比较帕他色替/安慰剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的研究；评价恩扎妥林/安慰剂联合 R-CHOP 方案在携带 DGM1 的初治高危弥漫性大 B 细胞 淋巴瘤中的有效性和安全性研究；在初治 DGM1 阳性胶质母细胞瘤中评估恩扎妥林 联合替莫唑胺同步放化疗加辅助化疗方案的研究等。值得注意的是,目前帕他色替 联合化疗一线用于激素受体(HR)阳性/三阴性乳腺癌的 2 项III期研究现已终止，终止原因与未达到预期的目标有关。

　　除此之外，还有 5 项处于I~II期的临床研究,其中一项Ib 期研究是评价阿 氟色替(Afuresertib)+氟维司群在标准治疗失败的局部晚期或转移性 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者中的有效性和安全性的Ib/II期研究；其他研究包括阿氟色替联合 紫杉醇对比紫杉醇单药治疗铂类耐药卵巢癌的有效性和安全性的II期研究;评价 LAE005(一种 PD-L1 单抗)+阿氟色替+白蛋白紫杉醇在晚期实体瘤中的I期剂量 递增研究;LAE005+阿氟色替+白蛋白紫杉醇三联或者 LAE005+白蛋白紫杉醇二联 或者阿氟色替+白蛋白紫杉醇二联方案治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的安全 性、有效性的II期研究;评价帕他色替在局部晚期或转移性实体瘤中国患者中的药 代动力学研究；卡匹色替用于治疗晚期实体瘤的I期临床研究。

　　3. 简评 AKT是PAM信号通路的重要成员,对AKT的抑制可能发挥重要的抗肿瘤作用。

　　现有的临床研究结果提示,存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变或缺失的患者应用 AKT 抑制剂治疗可能存在获益。鉴于 AKT 抑制剂具有广阔的研发和应用前景，有可能成为抗肿瘤治疗的一个热门靶点。

　　AKT 抑制剂的作用机制较为复杂,影响因素众多。因此,AKT 抑制剂在临床研 究中仍然面临诸多的挑战,包括药物为多靶点抑制、缺少精准选择、生物利用度低、 不良反应重、有效性不足、治疗窗口狭窄等缺点,需要探索更为合适的给药间隔和频 次等问题,未来需要进一步改善和提升这类药物的效能才可能够具有临床应用价值。肿瘤新药