目前，非小细胞肺癌（NSCLC）已经步入精准诊疗时代，EGFR等相对常见靶点的发展已经趋向成熟，而针对罕见靶点的研究也在如火如荼地开展中。其中，间质-上皮转化因子（MET）异常被证实是NSCLC原发致癌驱动基因之一，已经成为临床研究关注的热点问题。作为全球首个获批治疗METex14跳突晚期NSCLC患者的高选择性口服MET抑制剂，特泊替尼于2023年12月在我国成功获批上市，用于METex14跳突NSCLC的一线和后线治疗。

　　本期《中国医学论坛报》特别邀请到广东省人民医院吴一龙教授，分享METex14跳突晚期NSCLC诊疗现状、特泊替尼最新研究进展，以期更好地指导临床实践。

　　针对METex14跳突NSCLC，传统治疗手段效果欠佳新药资讯，特泊替尼提供全新选择

　　问：请您介绍一下目前国内METex14跳突晚期NSCLC患者的诊疗现状，还存在哪些未满足的临床需求、面临哪些治疗挑战？

　　非常高兴看到全球第一个METex14跳突药物特泊替尼在中国上市。METex14跳突是NSCLC驱动基因MET亚型中的一大类，在中国的发生率大约为0.5%-3%[1]，因为研究样本量不同，发生率可能会有些许不同。这是一个比较少见突变且恶性程度较高，常见于年龄较大的NSCLC患者。传统治疗手段（包括化疗、免疫治疗和非高选择性TKI）对于METex14跳突晚期NSCLC患者疗效不佳，亟需针对METex14跳突靶点的特效药物以改善患者生存预后[2]。特泊替尼在我国上市的重要价值是进一步满足METex14跳突晚期NSCLC患者的临床治疗的需求。

　　更大样本、更优结果，VISION研究结果为METex14跳突NSCLC患者再续生命长河

　　问：能否请您从研究者的角度介绍一下VISION研究的背景、研究设计亮点以及对未来的临床研究的启发？您如何评价及预期特泊替尼获批上市后对于中国METex14跳突NSCLC患者的临床实践影响？

　　发现肿瘤驱动基因只是第一步，研发出相应的靶向药物后还需要在严格的临床试验中进一步证实药物的有效性。VISION是一项全球多中心、单臂临床研究[3]，是迄今为止针对METex14跳突治疗药物的研究之中样本量最大的研究，入组例数达313例，保证了人群的均匀性、代表性新药资讯，同时，通过大样本保证了数据的可信度。

　　作为VISION研究的中国Leading PI，我们在研究初期阶段特别设定了不仅入组组织METex14跳突阳性的患者，也入组血液METex14跳突阳性的患者，以及组织和血液均为阳性的患者。上述设计的初衷有如下考虑：第一，部分患者无法获得组织样本，使用血液检测是否可以作为诊断的补充手段？第二，血液中可检测到METex14跳突阳性意味着患者肿瘤负荷较重，是否会影响肿瘤治疗效果？第三，不同的检测方法对METex14跳突的敏感性如何？

　　令人欣喜的是，VISION研究的数据十分优异，总体的有效率为51%左右，意味着超过半数METex14跳突晚期NSCLC患者使用特泊替尼治疗是有效的，这让我们在临床应用中更加具有把握性；另外，我们看到无进展生存期（PFS）达11.2个月，接近一年，总生存期（OS）达19.6个月，总体人群具有接近2年的生存期。

　　在单纯组织活检阳性的METex14跳突阳性的NSCLC患者中，VISION研究中特泊替尼一线个月左右，而中位疾病缓解时间(DOR)更是达到了46.4月。特泊替尼治疗脑转移患者颅内客观缓解率（ORR）高达66.7%，颅内疾病控制率（DCR）高达88.4% 。更为关键的是其中位总生存期（OS）更是达到29.7个月，总生存接近3年，以上数据彰显了特泊替尼治疗METex14跳突晚期NSCLC患者的疗效。

　　近年来，METex14跳突相关研究进展迅速。目前，国际上共有两个针对METex14跳突的靶向药物，分别为特泊替尼、卡马替尼；我国可选择的针对METex14跳突的靶向药物还包括赛沃替尼、谷美替尼，以及刚刚获批上市的伯瑞替尼，可选择性相对较多。与其他靶向药物相比，特泊替尼在临床试验中提供了更充分、更全面的循证依据，对于METex14跳突阳性晚期NSCLC具有良好的临床效果及可控的毒副反应。

　　问：特泊替尼于近日在我国成功获批治疗METex14跳突晚期NSCLC患者的适应症，即将惠及更多晚期肺癌患者，您对此有什么寄语？未来临床上还有哪些值得探索的方向？

　　从循证医学证据级别的角度出发，II期临床试验的成功并不是药物的终点，未来仍需要进行更大规模的随机对照研究以证实与现有标准治疗相比，研究药物的有效性。因此，III期随机对照临床试验的开展则是关键的下一步。其次，临床研究中的患者均设定了入组筛选标准，因此需要在更大的人群范围内明确药物的疗效如何，所以我们需要真实世界研究的数据。目前，使用DNA方法检测可以筛查出95%METex14跳突阳性患者，对于未检测到METex14跳突阳性但临床特征较为符合、年龄较大、不吸烟的患者，可以考虑采用RNA测序的方法检测METex14跳突。

　　除METex14跳突之外，在MET基因突变中还存在其他的基因异常，如基因融合。基因融合非常少见，但临床上已有相应的案例，这些患者使用特泊替尼治疗在临床上获得了良好的疗效和安全性。除此之外，MET扩增是EGFR和ALK驱动基因阳性患者靶向治疗耐药后的一个非常常见的旁路激活。如何通过MET抑制剂治疗MET扩增的患者，是我们今后面临的一个新的挑战，现在有很多临床研究正在进行当中。

　　特泊替尼获批上市拓开了MET基因异常NSCLC患者治疗的大门，相信随着科学家、临床医生的共同努力，相关研究也会越加完善，让更多患者获益。

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