21CC肿瘤情报（第20期）：罗氏制药恩曲替尼新适应症在中国获批；阿斯利康与默沙东联合宣布奥临床试验招募拉帕利获优先审评资格新药资讯21CC(cancercare)，我们关注与癌症相关的一切！21世纪新健康研究院创新资讯栏目——21CC肿瘤情报，梳理一周肿瘤资讯，全面聚焦癌症防治，早发现早诊断早治疗，与君健康同行。

　　8月15日，罗氏制药中国宣布，中国国家药品监督管理局正式批准了罗氏旗下靶向抗癌药物罗圣全®（英文商品名：ROZLYTREK，中英通用名：恩曲替尼/Entrectinib）用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（下文简称NSCLC）成人患者。

　　截至获批当日，恩曲替尼是国内获批的首个具有明确中枢神经系统（Central Nervous System，下文简称CNS）疗效的ROS1抑制剂，新药资讯也是继7月29日获批用于治疗携NTRK融合基因阳性实体瘤患者后，不到两周内在华获批的第二个适应症。

　　ROS1是一种编码受体酪氨酸激酶的基因，与间变性淋巴瘤激酶（ALK）结构相似，是NSCLC明确的一种少见驱动基因，中国人群中的发病率在1-3%之间，融合（重排）是ROS1基因的主要变异类型。ROS1融合阳性NSCLC患者在疾病确诊时，发生CNS转移的患者比例高达40%。

　　近日，根据国家药品监督管理局（NMPA）网站查询信息，苏州泽璟生物制药股份有限公司自主研发的1类新药甲苯磺酸多纳非尼片（商品名：泽普生®，以下简称“多纳非尼”）用于治疗进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌适应症的新药上市申请获得批准。这是继2021年6月多纳非尼用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者的适应症获批后，多纳非尼第二个获批上市的适应症。

　　本次用于治疗进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌适应症的上市批准，主要是基于多纳非尼治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（研究代号ZGDD3）的结果，主要有效性结果显示：多纳非尼组较安慰剂组可以明显降低疾病进展的风险，显著延长无疾病进展生存期，同时获得更佳的客观缓解率。

　　8月15日，武田中国宣布旗下肺癌领域创新药物安伯瑞®（布格替尼片）正式上市。布格替尼是一款新型选择性ALK酪氨酸激酶抑制剂，已于2022年3月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。

　　肺癌中，ALK阳性非小细胞肺癌（ALK+ NSCLC）是一种比较少见而凶险的亚型，我国每年新发病例数接近35000例。目前此类患者仍存在迫切的临床需求亟待满足：患者脑转移发生率高，生活质量严重下降。数据显示，约55%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者会出现脑转移的现象，严重影响患者的日常生活，甚至威胁生命。

　　据了解，ALK阳性突变被称为非小细胞肺癌的钻石突变，患者通过靶向药物可取得较好的疗效，但目前针对ALK融合类型及耐药突变的治疗仍存在需求缺口，患者迫切需要更多创新有效的治疗药物来延长生存时间、改善生活质量。相信此次布格替尼的上市，将进一步丰富中国ALK阳性晚期非小细胞肺癌的治疗选择。

　　8月17日，阿斯利康与默沙东联合宣布其PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza）的补充新药申请（sNDA）已为美国FDA所接受并授予优先审评资格。此sNDA目的为申请奥拉帕利与阿比特龙（abiraterone）和prednisone/prednisolone联用，以治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成人患者。

　　前列腺癌是全球男性第二大最常确诊的恶性肿瘤，当疾病转移或扩散时，会发展为转移性前列腺癌。前列腺癌细胞的生长具有雄激素依赖性，故转移性前列腺癌患者最初对雄激素剥夺治疗（ADT）敏感。持续ADT后仍然疾病进展的患者会发展为mCRPC。mCRPC病患在临床试验中的总存活期约为3年，在真实世界中此数值预估会更小。

　　奥拉帕利靶向DNA损伤修复反应（DDR）通路，利用“合成致死“原理，在杀伤癌细胞的同时，减少对健康细胞的影响。奥拉帕利在美国获批准使用在已接受过雄激素受体拮抗剂恩扎卢胺（enzalutamide）或阿比特龙治疗、带有同源重组修复基因突变的mCRPC病患（包含BRCA与其他同源重组修复基因突变）。

　　罗氏ADC组合申请获美国FDA接受，有望取代一线日，罗氏宣布美国FDA已接受其抗体偶联药物（ADC）Polivy（polatuzumab vedotin）与R-CHP治疗方案联用，用于治疗之前未曾接受过任何治疗的弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的补充生物制品许可申请（sBLA）。FDA预计会在2023年4月2日前完成审评。根据新闻稿指出，这将可能是在超过20年来第一个能够显著改善此快速进展淋巴瘤患者治疗结果的新一线治疗方案。

　　近日，诺诚健华宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已受理布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂奥布替尼用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者的新适应症上市申请（sNDA）。

　　奥布替尼是诺诚健华研发的1类新药，是具高度选择性的新型BTK抑制剂，旨在用于治疗淋巴瘤及自身免疫性疾病。奥布替尼于2020年12月25日在中国附条件获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、以及复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL) 两项适应症。2021年底，奥布替尼被纳入国家医保以惠及更多淋巴瘤患者。

　　除此之外，诺诚健华正在中国和美国开展以奥布替尼作为单独用药或联合用药的多中心、多适应症临床试验。

　　8月15日，复宏汉霖宣布其自主开发的PD-1抑制剂H药 汉斯状®（斯鲁利单抗）联合HLX26（创新型抗LAG-3单抗）在晚期/转移性实体瘤患者中开展的I期临床试验（NCT05400265）完成首例受试者给药。目前国内尚无同类靶向PD-1/L1和LAG-3的双免疫联合疗法获批上市，复宏汉霖开展的双免疫检查点抑制剂联合研究，有望为我国实体瘤患者带去新的治疗手段。

　　近日，吉利德科学宣布其抗体偶联药物Trodelvy在治疗接受过多种前期治疗的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者的TROPiCS-02临床3期试验中显著改善总生存期。吉利德已向美国FDA递交补充生物制品许可申请（sBLA），并将与其他国家监管机构分享试验数据。今年6月，这款创新ADC疗法也在中国获得批准，治疗经治三阴性乳腺癌。

　　8月16日，根据上市公司公告，复星医药控股子公司复宏汉霖研制的贝伐珠单抗注射液（即重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液，商品名：汉贝泰®，以下简称“该药品”）新增肝细胞癌适应症的补充申请获国家药品监督管理局药品审评中心受理。

　　Trial Library获500万美元轮融资，支持临床试验招募肿瘤患者

　　8月18日，肿瘤临床试验公司TrialLibrary宣布获500万美元的种子轮融资，由LuxCapital的合伙人DeenaShakir领投，NEXTVENTŪRES的管理合伙人JulianEison、UnseenCapital以及其他天使投资人跟投。这笔融资将用于扩大社区肿瘤学家对TrialLibrary平台的使用，这些社区肿瘤学家是患者可信赖的临床试验咨询来源。

　　TrialLibrary是一家肿瘤临床试验公司，帮助临床试验的患者、医生和药物赞助商解决肿瘤患者招募公平性的问题。在与癌症数字健康领域的研究人员和医生团队对临床试验中的不平等现象进行了十年的研究后，TrialLibrary首席执行官兼创始人HalaBorno引入了一种新的技术支持方法，该方法优先考虑多样化和代表性不足的患者群体的需求。HalaBorno与SteveBuck一起建立了TrialLibrary的虚拟护理导航平台，为决定参加临床试验的患者提供临床试验整个过程的支持。

　　8月19日，云检医学宣布完成B1轮融资，阿斯利康中金医疗产业基金独家投资。本轮融资主要用于进一步扩充公司妇幼产线及癌症检测产品研发管线，并持续推进各产品线在中美两地的注册生产、商业化落地和国际市场的开拓。

　　云检医学是新一代基于蛋白和代谢组学标记物发现技术的平台公司。自2015年成立以来，云检医学建立了独特的由医学假设驱动，基于质谱蛋白组学与大数据驱动的分析平台，缩短了传统方法发现疾病标记物的周期，并根据标记物特点适配相应的临床诊断平台，实现快速产品化的闭环路径。目前公司正在中美日等地快速推进女性及孕期健康、儿童罕见疾病检测，癌症精准诊断和复发监测，和代谢类疾病创新检测领域IVD/LDT产品注册和商业化。

　　8月16日，根据上市公司公告，云顶新耀及全资子公司Everest Medicines II、Everest SG与吉利德全资子公司Immunomedics签订终止及过渡服务协议。根据协议，云顶新耀将戈沙妥珠单抗在大中华区及部分亚洲国家的开发和商业化独家权利“退回”给Immunomedics，云顶新耀将获得总额4.55亿美元的对价，其中包括预付款2.8亿美元（需获得相关监管部门的批准）和未来潜在的里程碑付款1.75亿美元。

　　近日，专注于细胞治疗领域的创新生物技术公司毕诺济生物（Bennu Biotherapeutics）宣布完成逾亿人民币的天使+轮融资。本轮融资由渶策资本领投，生命园创投及智诚资本等知名基金共同参与完成。本轮筹集的资金将主要用于公司在全球范围内推进产品管线的临床前研究及临床开发。

　　毕诺济生物成立于2021年11月，深耕T细胞创新疗法领域，已搭建独有的T细胞命运调控靶点开发平台和T细胞工程化改造平台。致力于开发基于多种T细胞类型的下一代细胞疗法，以解决现有疗法的诸多问题，为该领域带来革命性创新。现阶段，毕诺济产品管线专注于实体瘤治疗领域，目前正在进行首个产品BEN101的生产工艺开发与药理毒理实验，并已启动临床开发相关的准备工作。

　　武汉同济医院肿瘤中心主任袁响林： 恶性肿瘤治疗趋于慢性化，质子治疗加速临床应用

　　在2022年8月19日第五个中国医师节到来之际，21世纪经济报道“名医说”栏目专访了华中科技大学附属同济医院肿瘤中心主任袁响林，阐释中国恶性肿瘤治疗临床进展。

　　袁响林表示，质子治疗是一种精准化的放疗。以往传统的放疗手段中，常规射线公分左右就达到了最高能量，然后会缓慢下降。因此，覆盖范围和精准度还有进步的空间。

　　质子治疗则不一样，质子射线有一个布拉格峰，这是非常重要的物理特性，它以低能量进入体内，通过精准的设计，可以实现在聚焦肿瘤组织时释放能量，但经过正常组织和器官时，基本不释放能量，相当于一个带有导弹装置的导弹，把能量释放在肿瘤组织周围，而对周边的正常细胞伤害很低。如果把传统的肿瘤放射治疗比喻为炸弹，那么质子治疗可以被称为导弹，因为它有精准的自控系统，且布拉格峰是可调整位置的，可到达体内不同的深度，对周围的正常组织损伤就很小。

　　首都儿科试药员研究所附属儿童医院师晓东：多一个人重视儿童血液疾病，就可能多挽救一个生命

　　在2022年8月19日第五个中国医师节到来之际,21世纪经济报道“名医说”栏目采访了师晓东教授，谈一谈血液疾病以及儿童肿瘤的诊治现状及临床需求。

　　师晓东表示，目前国内还没有进行过权威的儿童血液肿瘤流行病学调查，因此也暂时没有权威的统计数据。不过根据我们自己的观察来看，患者数量是比原来要多了，因此各家医院血液肿瘤的床位也日益紧张。

　　好在国家已经开始重视这方面的情况，成立了国家级的儿童血液肿瘤治疗机构，另外各区域性的治疗中心也陆续建立起来，同时各类学会也开始对儿童血液肿瘤展开讨论和研究。国际上对治疗这类疾病的药物研发也一直有进展，只是从研发到临床使用，还需要一定的时间。我们只能期待这个过程能够尽快完成，让更多的患者能获得妥善的救治。

　　21CC将继续推出中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会与北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》的热门靶点研究内容。上述协会、基金会旨在通过年度评述推动投资人和研发机构合理投入与研发，对热门领域避免 过度投入导致“高水平重复”现象出现，同时对能够填补临床空白的创新领域给予关注, 从而优化新药研发资源配置，便于中国医药创新产业可持续发展。

　　正常细胞的增殖过程受到一系列细胞周期蛋白(cyclin)和细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDK)的严密调控。肿瘤细胞一大特征是细胞周期调控紊乱，导致细胞生长不受控制，CDK在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥重要作用。CDK4/6是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多条促生长信号通路的共同下游靶点。CDK4/6通过与细胞周期蛋白D(cyclin D)相结合，新药资讯磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(RB)，包括RB1和RB样蛋白RBL1和RBL2,最终激活E2F转录程序，促进细胞进入细胞周期的S阶段。CDK4/6抑制剂通过选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制,阻断肿瘤细胞增殖。CDK4/6抑制剂的成功与该激酶位于细胞周期中的位置和作用密不可分。通过靶向CDK4/6可以有效地控制细胞周期从G1期到S期的转换。

　　针对ER阳性乳腺癌，CDK4/6抑制剂是目前最受关注的靶向治疗药物之一。2015年美国FDA批准辉瑞公司的首个CDK4/6抑制剂哌柏西利(Palbociclib)获批上市，批准用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性进展期乳腺癌的一线日，成为全球首个获批的CDK4/6抑制剂，对CDK抑制剂的研发具有里程碑意义。之后，利柏西利(Ribociclib)、阿贝西利(Abemaciclib)相继获批上市,批准用于激素受体阳性、HER2阴性进展期乳腺癌的一线年曲拉西利(Trilaciclib)也获得FDA批准上市。

　　目前除辉瑞和礼来公司外，国内已经有众多药企布局CDK4/6抑制剂。在中国申请及进行中的CDK4/6抑制剂国际多中心临床研究共9项，已经全部进入III期，包括一项评估曲拉西利或安慰剂在一线或二线接受吉西他滨和卡铂化疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者中疗效的III期、随机、双盲研究(PRESERVE 2);一项评价醋酸阿比特龙加泼尼松联合或不联合阿贝西利用于转移性去势抵抗性前列腺癌患者治疗的II/III期、随机、双盲、安慰剂对照研究(CYCLONE 2)；在接受FOLFOXIRI/贝伐珠单抗治疗的转移性结直肠癌患者中比较曲拉西利与安慰剂的III期、随机双盲临床研究等。

　　目前中国正在进行的CDK4/6抑制剂临床研究已有60多项,其中进入III期的就有12项,包括吡罗西尼片(XZP-3287)或安慰剂联合来曲唑/阿那曲唑治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的多中心、随机、对照、双盲临床研究；评价TQB3616或安慰剂联合氟维司群在经治的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌中有效性和安全性的随机、双盲、平行对照的临床研究；评价FCN-437c或安慰剂联合来曲唑或阿那曲唑±戈舍瑞林治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌女性患者的有效性和安全性等的多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究。在研的II期临床研究有8项，包括评价HS- 10342片在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性的开放、单臂、多中心临床研究；TQB3616胶囊联合氟维司群治疗乳腺癌的研究；评价FCN- 437c治疗ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的安全性和初步有效性研究;LEE011联合内分泌治疗晚期乳腺癌的II期临床研究。此外，还有35项I期临床研究，有多家中国药企参与其中。

　　2021年12月31日，恒瑞医药的达尔西利已经获得NMPA批准正式上市，用于联合氟维司群用于HR阳性、HER2阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗；作为中国首个自主原研CDK4/6抑制剂，达尔西利的上市将有力推动CDK4/6抑制剂的应用可及性。礼来的阿贝西利片也在同一天获NMPA批准,联合内分泌治疗(他莫昔芬或芳香化酶抑制剂)适用于HR阳性、HER2阴性、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的辅助治疗，成为国内首个且唯一被批准用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。这也是阿贝西利继2020年12月获得NMPA批准用于治疗HR阳性HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌后,再次获批新适应证。

　　CDK4/6抑制剂是肿瘤治疗领域的热门靶点药物。CDK4/6抑制剂已取得极大进展，对于ER阳性乳腺癌患者，一线内分泌治疗可给部分患者带来较好的临床预后，且毒副作用较小，而联合CDK4/6抑制剂提高疗效的同时，也增加了毒性及治疗成本，因此需要利弊。目前，预测CDK4/6抑制剂受益患者的主要生物标志物为ER，寻找潜在的生物标志物，将有助于实现个体化精准治疗。另外，CDK4/6突变与CDK4/6抑制剂的疗效与耐药的关系有待进一步研究。

　　近年来，中国CDK4/6抑制剂生物等效性研究陆续开展，已经有多项临床研究正在进行。同时，CDK4/6抑制剂的开发周期已经有10多年之久，较其他亚型抑制剂的开发时限要长许多；多款CDK4/6抑制剂的上市极大地夯实了该靶点药物的基础，初步解决了大部分的临床需求。故在即将迎来国产新药推广上市的同时，如何解决同靶点药物的差异性竞争，将更加值得关注。

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