新药资讯核心提示：近日，国外生物制药网站FiercePharma依据全球医药健康领域领先的行业咨询及市场调研机构EvaluatePharma发布的报告《EvaluateVantage2022Preview》，对2022年度最值得期待的TOP10上市新药进行了分析。这10款新药在2026年的销售总额预计将达到269亿美元。

　　近日，国外生物制药网站FiercePharma依据全球医药健康领域领先的行业咨询及市场调研机构Evaluate Pharma发布的报告《Evaluate Vantage 2022 Preview》，对2022年度最值得期待的TOP10上市新药进行了分析。这10款新药在2026年的销售总额预计将达到269亿美元。

　　在这份榜单中，礼来是超级大赢家，阿尔茨海默氏症（AD）候选药物donanemab和2型糖尿病/肥胖症药物tirzepatide名列前茅，分别以60亿美元和49亿美元占据榜单前两位。罗氏AD竞争药物gantenerumab以25亿美元位列第三。AD是一个近20年来几乎没有新疗法诞生的疾病领域，但需要指出的是，随着渤健抗体药物Aduhelm持续陷入困境，对donanemab与gantenerumab的预测可能是多年来风险最大的一些预测。去年，Aduhelm也承载着极高的期望，但面临的却可能是药物史上最糟糕的上市。

　　除了礼来之外，百时美施贵宝也是大赢家，该公司也有2款药物上榜，分别是心肌病药物mavacamten和自身免疫药物deucravacitinib，预计2026年的合计销售额将达到41亿美元。

　　但对于所有上榜的公司而言，2022年的道路并不容易。百时美施贵宝mavacamten、强生/传奇生物BCMA CAR-T细胞疗法Cilta-cel美国审查时间表均被延长了3个月。Reata制药公司肾脏病药物bardoxolone在去年11月甚至还遭遇了美国FDA咨询委员会一致否决，这使其2026年预期22亿美元销售额处于极大的风险之中。

　　礼来donanemab登上榜首，该药预计将创造更强劲的业绩，2026年销售额有望达到60亿美元。与Aduhelm一样，donanemab也是一款抗Aβ单抗药物，但礼来希望能够击败竞争对手，从而获得更大的市场份额。同类产品还包括罗氏上榜药物gantenerumab。

　　Evercore ISI分析师认为，donanemab比包括Aduhelm在内的其他类似药物更能减少淀粉样蛋白，这可能会让donanemab占据市场优势。通过比较药物数据，Evercore ISI团队发现了donanemab的优势，并认为这些数据让礼来有信心进行头对头测试。比较不同的试验总是充满了警告，但是，如果礼来能够证明这一论点，这将是该公司的一个重大胜利。

　　礼来方面已经将donanemab提交加速审批，并预计2022年第一季度完成滚动提交，如果FDA监管一切顺利，计划在今年底推向市场。此外，donanemab也将在2023年之前获得验证性试验的结果，比渤健早3年，后者预计在2026年之前不会获得验证性试验的数据。礼来预计，donanemab最初上市时销售有限，但2023年验证性3期试验数据发布时可能会成为该药的另一个拐点。到2023年年中，礼来预计也将获得针对Aduhelm的头对头临床试验数据。

　　不过，如果donanemab获得批准，礼来可能仍会遇到一些困扰渤健的问题，包括需要有竞争力的定价，以及证实药物确实可以帮助AD患者。

　　tirzepatide是礼来上榜的第二款药物，有望为糖尿病治疗带来一款创新选择。据EvaluatePharma预测，该药在2026年的销售额将达到49亿美元。鉴于礼来在糖尿病领域的悠久历史，与AD相比，这是一个更加稳固的市场领域。不过，在该领域，礼来将与诺和诺德展开正面交锋。

　　目前，tirzepatide正被开发用于治疗2型糖尿病和肥胖症。在临床试验中，tirzepatide不仅能够有效降低血糖水平，而且还能够有效降低体重。去年，tirzepatide取得了一项重大胜利：在一项头对头临床试验中，击败了诺和诺德重磅GLP-1产品Ozempic。来自3期SURPASS-2试验的结果清晰地表明：在降低血糖水平和体重方面，tirzepatide在全部3种剂量下都优于最高批准剂量下的Ozempic。

　　Ozempic的年销售额已达到34亿美元，预计峰值销售将达到80亿美元。自最初获得批准以来，已获得了更多的适应症，包括肥胖症（商品名Wegovy）。然而，礼来正在全力以赴。由于其胰岛素及GLP-1药物Trulicity及SGLT-2药物Jardiance，礼来已经拥有了一个相当庞大的糖尿病商业队伍。此外，虽然该公司预计tirzepatide的首个适应症是糖尿病，但也在关注肥胖症的潜在用途，在这方面将挑战Wegovy。

　　肥胖症试验数据将于4月公布。在最近的摩根大通医疗大会上，礼来首席执行官Dave Ricks表示，礼来正在考虑像诺和诺德那样，将tirzepatide品牌划分为糖尿病和肥胖症，并将其分别营销。

　　gantenerumab与礼来donanemab一样，是一款抗β淀粉样蛋白单克隆抗体。Evaluate Vantage预计，在2026年，该药的销售额将达到25亿美元，这不足竞争对手donanemab的一半。不过，这对于罗氏而言，仍是一笔可观的巨额资金，将帮助该公司超越其主营肿瘤领域，更深入地拓展神经系统疾病。

　　然而，与所有AD药物一样，巨大的销售潜力伴随着巨大的风险。gantenerumab在开发过程中已经历了一段艰难的道路。事实上，罗氏在2014年已将gantenerumab下架，此前该药在3期研究中失败，但在2018年被重新推进临床，当时罗氏认为更高剂量可能会产生效果。不过，在华盛顿大学医学院主导的一项临床研究中，gantenerumab也失败了。

　　因此，gantenerumab能否建立支持批准所需的临床数据还有待观察。目前，罗氏正在进行一系列3期研究，该公司仍然在专注于这项任务，而不是关注渤健围绕争议性批准的Aduhelm开展的活动可能会如何影响gantenerumab的监管前景。如果走加速审批途径，罗氏可能会在2022年获得批准。然而，该公司仍对细节保持沉默。

　　今年，行业观察家将开始观察到BMS对deucravacitinib的押注是否会有回报。2019年，作为740亿美元并购新基反垄断审查的一部分，BMS被迫将销售蒸蒸日上的Otezla以134亿美元的价格出售给了安进。尽管机制不同，但美国联邦贸易委员会认为，在充满注射剂的炎症性疾病市场上，这2款药物口服药物会引起反竞争威胁。

　　3期试验结果支持了BMS在这次二选一中所做的决定：在POETYK PSO-1和POETYK PSO-2试验中，deucravitinib优于Otezla，帮助更多中重度斑块型银屑病患者实现皮损完全清除。FDA预计将在9月10日前对deucravitinib在该适应症中的上市申请做出裁决。

　　BMS一直认为deucravitinib是治疗银屑病的潜在新口服选择，在银屑病性关节炎和炎症性肠病中也有扩张机会。该公司预计，deucravacitinib的峰值销售额可能超过40亿美元，而Evaluate Vantage在其2022年报告中预计2026年销售额为24亿美元。Otezla于2014年首次在美国批准上市，在2021年前9个月，带来了16.2亿美元的销售额。

　　deucravacitinib可能会动摇Otezla作为口服药物的市场领导地位，但注射药物则是另一回事。在BMS的2项3期试验中，deucravacitinib治疗组达到PASI75的患者比例，看起来比诺华Cosentyx、礼来Taltz、艾伯维Skyrizi等新型注射剂在各自研究中的达标比例要小。2022年最受期待十大上市新药—新药资讯FDA可能也会让deucravacitinib的商业活动变得困难。该机构最近对口服JAK抑制剂类别发布了安全警告，称其会增加癌症和心脏相关事件的风险，并将其使用限制在患者已尝试过现有药物之后。

　　2月25日，FDA将决定bardoxolone的命运。如果获得批准，这将是第一个治疗Alport综合征的疗法。该病会损害肾脏的微血管，并可能导致肾脏疾病和肾功能衰竭。bardoxolone的销售峰值预计将达到22亿美元，但去年FDA咨询委员会一致否决该药，使其遭遇了重大打击。在12月8日咨询委员会发布决定的那一周里，Reata公司股价下跌了60%以上。

　　FDA不必遵循其咨询委员会的决定。例如，一年前，该机构并没有遵循咨询委员会对渤健AD药物Aduhelm的否决意见，并给予了批准。然而，尽管如此，这种逆转仍然很罕见。

　　虽然bardoxolone在3期CARDINAL注册试验中实现了其主要和关键次要目标，但FDA咨询委员会质疑该药物是否确实减缓了CKD的进展。咨询委员会专家特别想要了解，为什么Reata公司在其3期试验中使用eGFR（估计的肾小球滤过率）作为CKD的主要指标，因为其他指标可能更能显示疗效。根据eGFR测量，Reata公司表示，与安慰剂治疗的患者相比，bardoxolone治疗的患者肾功能在统计学上有显著改善。但FDA咨询委员会对此并不认可。

　　在以13：0的投票结果被拒绝后，Reata表示计划在目标行动日期之前提供额外的信息和数据，包括来自非Alport研究的潜在数据。自那以后，该公司没有公开宣布任何新的结果。目前，bardoxolone正在550例常染色体显性遗传性多囊肾病患者中开展一项3期试验，以及在70例有进展为终末期肾病风险的CKD患者中开展一项2期试验。

　　阿斯利康和安进于2021年12月提前收获了美国FDA对Tezspire的监管批准，并在2022年1月中旬将该药推向市场，用于治疗严重哮喘。Tezspire是治疗哮喘的一款首创（first-in-class）生物制剂，通过阻断胸腺间质淋巴细胞生成素（TSLP），在炎症级联反应的顶端发挥作用。该药具体适应症为：作为一种附加维持疗法，用于治疗年龄≥12岁的严重哮喘儿科患者和成人患者。

　　值得一提的是，在治疗严重哮喘方面，Tezspire是唯一一个没有表型（如嗜酸性粒细胞或过敏）或生物标志物限制的生物制剂。鉴于在广泛的严重哮喘患者中显示出有效性，Tezspire将有机会挑战赛诺菲和再生元重磅生物制剂Dupixent的市场主导地位。

　　然而，分析人士警告称，由于Tezspire是在奥密克戎（Omicron）变异株激增期间推出的，而且价格也很高，因此最初的市场吸收可能会很慢。但该药仍将达到20亿美元的峰值：其标价为47229美元，比2017年推出的Dupixent高出整整1万美元。

　　目前，阿斯利康和安进也在其他几个适应症中测试Tezspire，包括慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)。这些适应症，最终可能会削弱Dupixent的市场主导地位，该药在2020年创造了40亿美元的销售额，用于治疗中重度特应性皮炎、维持治疗CRSwNP。2018年，Dupixent获得美国FDA批准，作为一种维持疗法，治疗嗜酸性粒细胞升高或依赖口服、病情不受控的中度至重度哮喘患者。

　　与Dupixent相比，Tezspire在哮喘治疗中的一大优势是其标签：Dupixent对嗜酸性粒细胞水平低的患者没有益处，但Tezspire没有这样的限制条件，因此可以在该市场中占据优势。在临床试验中，Tezspire确实帮助了嗜酸性粒细胞水平较低的亚组患者。非嗜酸性粒细胞哮喘患者的治疗选择有限，而Dupixent及阿斯利康Fasenra等现有生物制剂，针对的是嗜酸性粒细胞哮喘。

　　Alnylam已向市场推出了一款ATTR治疗药物，但一个新的候选药物可能会让它在与辉瑞的竞争中占据优势。vutrisiran是Alnylam公司ATTR药物Onpattro的后继产品，后者每3周进行一次静脉输液，这使得vutrisiran拟定的每3个月一次皮下给药更具吸引力。

　　Evaluate Vantage预计，vutrisiran在2026年的销售额可能达到18亿美元，该药预计将于4月14日获得美国FDA的审批决定。正如Onpattro一样，vutrisiran用于治疗一种遗传性的ATTR淀粉样变性疾病，称为ATTR-多发性神经病（PN），该病会影响神经。据悉，全世界大约有50000名患者患有遗传性ATTR。

　　2款药物都是RNAi疗法，靶向TTR mRNA，以减少组织中导致疾病的TTR蛋白沉积。在3期HELIOS-A研究中，vutrisiran治疗显著改善了神经病变损害、生活质量、步态速度、营养状况、总体残疾。此外，患者血清TTR水平快速持续降低与研究中的Onpattro治疗组相比显示出非劣效性。

　　虽然vutrisiran有望在ATTR-PN中获得FDA批准，但另一种疾病——ATTR心肌病（CM）却代表着一个更大的市场，该病可导致心脏问题。辉瑞Vyndaqel/Vyndamax于2019年获得了ATTR-CM适应症批准，实现了令人羡慕的销售增长。在2021年前9个月，这款口服药物的全球销售额达到14.5亿美元，同比增长69%。在美国，该药尚未获得ATTR-PN适应症批准。

　　在ATTR领域，Ionis公司的反义药物Tegsedi也占据有一定的市场份额。阿斯利康已支付2亿美元买进了该公司的后继产品eplontersen，目前正在进行3期临床使用。此外，新药资讯阿斯利康最近还从Neurimmune获得了一项早期资产的许可，该药名为NI006，是一种靶向淀粉样蛋白错误折叠构象的抗体。

　　mavacamten是BMS在2020年斥资131亿美元收购MyoKardia的核心产品，很可能会在今年开始其商业旅程。BMS首席执行官Giovanni Caforio从一开始就表示，该药物作为解决梗阻性肥厚型心肌病（HCM）根本原因首创疗法的潜力证明了购买价格的合理性，更不用说在不太常见的非梗阻性疾病中的额外机会了。

　　对于BMS而言，当与辉瑞合作的抗凝血剂Eliquis（目前是BMS最畅销药物）在当下十年后半段跌入专利悬崖时，mavacamten可能成为该公司下一个巨大的心血管资产。BMS的数据显示，mavacamten在2029年的非风险调整收入可能超过40亿美元。Evaluate Vantage在2022年的报告中预测2026年该药物的销售额为17亿美元。

　　mavacamten最初开发用于治疗有症状的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）。基于其作用机制和治疗活性证据，mavacamten也正在临床上研究用于治疗有症状的非梗阻性肥厚型心肌病（HCM）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。

　　据BMS称，mavacamten治疗有症状梗阻性HCM原本有望在2022年1月获得FDA的审批决定，但该机构在2021年11月将最后期限推迟了3个月，因为该机构需要更多时间来审查与拟定的风险评估缓解策略（REMS）相关的更新信息。BMS提交的文件中包括REMS项目，该项目通常针对具有重要副作用的药物。在3期临床试验中，BMS报告称，mavacamten的安全性和耐受性与安慰剂组相似。

　　几年前，由传奇生物与强生合作开发的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法cilta-cel成为了ASCO年会上的宠儿，这是一款靶向BCMA的CAR-T疗法，用于治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤（MM）。去年，cilta-cel获得了美国FDA的优先审查。强生与传奇生物已迅速成立了销售队伍，并建立了营销平台，准备在获得预期的监管批准后就立即行动起来。但后来，事情发生了转变。

　　去年11月，美国FDA出人意料地推迟了cilta-cel的目标行动日期，原因是对该疗法的非临床数据和化学、制造和控制（CMC）存在疑问。根据优先审查，FDA原本应在2021年11月底做出决定，但却推迟到了今年的2月28日。当时，包括投行Jefferies在内的分析师仍对cilta-cel的批准充满信心，认为延期对这些公司的长期影响甚微。

　　在最近的摩根大通医疗大会上，传奇生物首席执行官黄颖博士也仍然看好cilta-cel的前景和获批机会，并补充称，如果FDA在2月份批准，该公司已经“准备好了”。传奇生物已经扩大了其制造基地，以避免一些竞争对手遭遇的供应问题。

　　不过，cilta-cel将面临很多竞争对手：葛兰素史克2020年获批的BCMA靶向抗体偶联药物Blenrep，以及BMS/蓝鸟生物去年3月获批的BCMA CAR-T细胞疗法Abecma，都是该领域最直接的竞争对手。

　　adagrasib有望与安进的抗癌药物Lumakras（sotorasib）展开直接竞争。adagrasib是一款高度选择性、强效、口服小分子KRASG12C抑制剂，经优化可持续靶向抑制，这一特性对于治疗KRASG12C突变癌症非常重要，因为KRASG12C蛋白每24-48小时再生一次。

　　目前，adagrasib作为单药疗法二线C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的上市申请正在接受美国FDA的审查，预计在未来几个月内获得审批决定。adagrasib是一款潜在重磅KRAS抑制剂，根据Evaluate Pharma的预测，该药在2026年的销售额将达到17亿美元。

　　在最近的摩根大通医疗大会上，Mirati首席执行官David Meek表示，“过去2年来，公司一直在努力打造商业化团队。在未来很长一段时间内，adagrasib将成为一种用于治疗多个癌种的庞大抗癌药。”

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