PNAS：发现新型小分子5D4破坏几种导致癌症生长的分子途径有望用于治疗乳腺癌和卵巢癌等一系列癌症在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院的研究人员发现了一种名为 5D4 的小分子，它可以抑制动物模型中乳腺癌和卵巢癌的生长。5D4 的作用原理是与癌细胞中的 TopBP1 蛋白结合，破坏该蛋白与促进癌症生长的几种信号通路之间的相互作用。将5D4与另一种称为他拉唑帕尼（talazoparib）的抗癌PARP抑制剂结合使用，可以增强抗癌活性的效果。这一发现大力支持继续开展调查，进一步开发这种用于临床的策略。相关研究结果于2023年10月25日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“A small-molecule inhibitor of TopBP1 exerts anti-MYC activity and synergy with PARP inhibitors”。

　　论文共同通讯作者、贝勒医学院医学-血液学与肿瘤学教授和分子与细胞生物学教授Weii-Chin Lin博士说，“癌症的发展涉及基因改变和信号通路失调的多个步骤。大约10年前，我们的团队发现蛋白TopBP1处于涉及癌症生长和进展的多种细胞通路的交汇点癌症资讯，这使它成为癌症靶向治疗的潜在候选物。我们的想法是找出能与 TopBP1 结合并干扰它与促进癌症生长的分子通路相互作用的分子。”

　　Lin和他的同事们在这项新的研究中报告说，经过多年循序渐进的研究工作，筛选了 20 多万种化合物，随后又进行了多轮基于结构的化合物优化癌症资讯，终于结出了硕果。他们发现，5D4可以与TopBP1结合，并有效抑制TopBP1刺激多种促癌分子通路。重要的是，5D4 可以抑制癌症中 MYC 的活性。众所周知，MYC 是很难靶向的。他们的发现可能为利用TopBP1抑制剂间接靶向MYC开辟了一条新途径。

　　Lin说，“TopBP1蛋白有多个部分或结构域，在细胞内发挥不同的功能。5D4 可抑制 TopBP1 中涉及癌症进展的特定结构域，而不会干扰该蛋白在细胞复制中的正常功能。5D4 靶向的结构域负责调节 E2F1、突变型p53、MYC 和一种叫做同源重组的过程。因此，5D4具有抗癌活性，而不会对正常组织产生毒性。我们还发现，将5D4与PARP抑制剂等其他化合物结合使用，可大大增强抗癌效果。综上所述，我们的研究结果有力地支持了TopBP1抑制剂作为癌症靶向疗法的潜在用途。”

　　论文第一作者兼论文共同通讯作者、贝勒医学院医学-血液学与肿瘤学副教授Fang-Tsyr Lin博士说，“在实验室中发现了一种能真正阻止细胞模型和动物模型中癌症生长的TopBP1抑制剂，这非常令人兴奋。我们下一步将继续开发这种化合物以用于人体临床试验，优化它与其他抑制剂的联合抗癌效果，并最大限度地减少潜在的毒性。”（生物谷