2型炎症机制中，屏障功能与免疫应答之间存在复杂的应答关系。请就慢性2型炎症导致屏障功能受损的病理过程，详述2型炎症的关键和核心细胞因子白介素-4（IL-4）和IL-13是如何通过多种机制促进气道上皮屏障功能障碍的？

　　不同器官中的屏障是抵御环境入侵的第一道防线型炎症可导致屏障功能受损的病理过程[2,3]，从而引发一系列疾病。

　　IL-4和IL-13通过多种机制促进气道上皮屏障功能障碍的，降低上皮连接完整性，增加上皮通透性[4,5,6]，详见图1。

　　大多数哮喘发作是由病毒性呼吸道感染引起的，其中普通感冒病毒，鼻病毒（RV）是主要的感染原因。RV感染气道上皮细胞，激活炎症，增加嗜酸性反应，从而导致气流阻塞和气喘症状。请详述在哮喘急性加重期，2型炎症反应增强，从而导致炎症增加、黏液产生和气道收缩的过程。

　　2型炎症反应在哮喘恶化中起着核心作用[7,8]。图例所示了2型炎症驱动的哮喘恶化过程，从过敏原暴露开始，到气道收缩和炎症及感染结束。

　　导致病情恶化发展的因素包括与环境因子、呼吸道病毒和宿主（遗传）因素的相互作用，从而促进气道炎症并导致病情恶化[10,11]。在易感哮喘患者中，呼吸道病毒侵入并感染气道上皮细胞，触发了炎症反应，这发生在感染的早期，导致哮喘中炎症与免疫保护之间的失衡，使得炎症进一步加重，逐渐转变为加重症。后期，随着抗病毒干扰素的生成，病毒感染可能得到逐步控制。

　　2010年Th2型固有淋巴细胞被发现，2013年被命名为ILC2临床资讯，从而开启了ILC2与Th2细胞双臂联动的2型炎症机制的新探索，并不断刷新哮喘治疗的新高度，最后可否就此对固有免疫系统和适应性免疫系统的对话作一总结。

　　2型免疫应答由固有免疫系统和适应性免疫系统中关键的细胞和细胞因子驱动, 2型免疫应答 包含固有免疫系统（如ILC2）和适应性免疫系统（如Th2）细胞类型, 这些免疫细胞产生2型炎症中关键的细胞因子IL-4、IL-13和IL-5[12-14] 。

　　ILC2活化树突状细胞（DC）迁移到淋巴结，进而促进Th2细胞的分化。此外，ILC2产生IL-4，这也是促进Th2细胞分化的关键因素之一。不仅如此，ILC2与Th2细胞上的配体结合也会进一步促进Th2细胞的分化和功能。Th2细胞产生的IL-5、IL-4和IL-13又会反过来促进ILC2的增殖和扩增[15]。

　　这些相互作用共同构成了一个精密的免疫调节网络，在这个网络中，各种细胞因子和其他分子相互影响、相互促进，共同维持着机体内环境的稳定和免疫应答的平衡。

　　2型炎症性疾病常合并存在，此类疾病患者都存在2型炎症的关键启动和驱动因子——IL-4和IL-13等细胞因子的表达水平异常密切相关。最近IL-4受体（IL-4R）靶向药物在2型炎症性疾病中应用的中国专家共识问世，强调了IL-4R在2型炎症性疾病发生发展中发挥的重要作用，而IL-4R靶向药物具有同时阻断IL-4和IL-3的“双特异性”靶点新机制可以有效缓解2型炎症。可否就“双特异性”靶点新机制作一简要介绍？

　　2023年9月20日首部《白细胞介素-4受体靶向治疗2型炎症性疾病临床应用中国专家共识》问世[16]，共识强调了IL-4R在2型炎症性疾病的发生发展中发挥的重要作用，IL-4R靶向药物的“双特异性”靶点新机制可以有效缓解2型炎症。

　　双重阻断IL-4和IL-13是抑制2型免疫反应的有效方式。值得一提的是，IL-4受体和IL-13受体共享的亚基IL-4Rα与不同的辅助亚基配对，组成IL-4受体复合物：I型IL-4受体由IL-4Ra与共同γ链二聚化组成，可特异性结合IL-4；Ⅱ型IL-4受体由IL-4Rα与IL-13受体IL-13Ra1二聚化组成，可同时结合IL-4 与IL-13。可见IL-4Rα是2型炎症通路中的关键组成部分，可同时影响两个2型免疫反应的强效调节因子——IL-4和IL-13，因此通过IL-4Rα阻断2型炎症的中枢通路，可实现“双靶点”的作用机制。

　　二级教授，博士生导师，现任上海交通大学医学院附属第一人民医院呼吸与危重症医学科学科带头人，享受国务院政府特殊津贴专家

　　中华医学会呼吸病学分会前任副主委，前任哮喘学组组长，中国医师协会呼吸医师分会前任常委

　　中国呼吸与危重症杂志、上海医学杂志、临床肺科杂志和世界临床药物杂志副主编

　　16.中华医学会变态反应学分会过敏性疾病基础研究与转化医学学组（筹）周新教授谈“深入讨论2型炎症与哮喘：从细胞因子到临床鉴别”。白细胞介素-4受体靶向治疗２型炎症性疾病临床应用中国专家共识（2023版）。中国临床实用医学, 2023, 14(4): 1-22.

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