magrolimab接连遇挫，诺华作为TIM-3赛道的领头羊也黯然离场，礼来的阿贝西利在一线

　　该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，原本拟纳入486例经医学确诊为IgE介导的花生过敏患者，旨在评估Ligelizumab（120/240mg，每月1次）对比安慰剂的疗效和安全性。截至试验终止日，该研究已纳入211例患者。

　　此番终止是Ligelizumab在自免领域遭遇的第二次挫折。2023年9月，诺华正式终止了Ligelizumab治疗慢性诱导性荨麻疹（CIU）的III期PEARL-PROVOKE研究，原因为该药物在治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的两项III期研究（PEARL 1和PEARL 2）中获得的结果未显示出明显的治疗优势，即Ligelizumab的疗效优于安慰剂，但不如奥马珠单抗。

　　1月22日，吉利德宣布戈沙妥珠单抗（商品名：Trodelvy）对比多西他赛治疗经治转移性或晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期EVOKE-01研究未达到总生存期（OS）的主要终点。

　　戈沙妥珠单抗是吉利德开发的一款靶向TROP2的ADC，于2020年4月首次在美国获批上市，该药物也因此成为了全球首款获批的TROP2 ADC。

　　截至目前，戈沙妥珠单抗已获批3项适应症：1）已接受过至少两种系统治疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成年患者；2）既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成年患者；3）接受过内分泌治疗和至少两种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH–）乳腺癌成年患者。

　　EVOKE-01研究是一项全球性、多中心、开放标签III期临床试验（N=603），评估了戈沙妥珠单抗对比多西他赛治疗接受铂类化疗和检查点抑制剂治疗期间或之后进展的转移性或晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

　　结果显示，相比于多西他赛组，戈沙妥珠单抗组患者的OS有所延长，虽然二者并无显著性差异。不过，在接受过PD-(L)1抑制剂治疗但无应答的亚组患者中，戈沙妥珠单抗组患者的OS显著延长了3个月以上；而这种差异不存在于对PD-(L)1抑制剂治疗应答的亚组患者中。鉴于此，吉利德决定继续探索戈沙妥珠单抗的目标人群。

　　除了EVOKE-01研究以外，吉利德还开展了EVOKE-03研究，以评估戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗一线%的转移性NSCLC患者的有效性和安全性。

　　CheckMate -914是一项随机双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗与安慰剂相比（part A）、纳武利尤单抗与安慰剂相比（part B)治疗局限性肾癌患者的疗效和安全性。这些患者已通过手术切除部分或全部肾脏，且具有中高度复发风险。主要终点是无病生存期（DFS）。

　　1月31日，诺华在2023年财报中更新了管线单抗sabatolimab（MBG453）联合治疗中度、高或极高风险骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒单核细胞白血病-2（CMML-2）的III期STIMULUS MDS2研究未达到总生存期（OS）的主要终点。基于此，诺华已将其从管线中剔除。此外，诺华还决定不再继续开发BTK抑制剂remibrutinib用于干燥综合征的项目。

　　作为TIM-3赛道的领头羊，sabatolimab此次的III期研究失利无疑重创了整个赛道。事实上，在诺华退出赛道竞争之前，早有制药巨头放弃了各自的TIM-3项目。罗氏在2022年Q1财报中砍掉了PD-1/TIM-3双抗RG7769；礼来在TIM3靶点上更是两度折戟，PD-L1/TIM-3双抗LY3415244和TIM-3单抗LY3321367均倒在了I期临床阶段。

　　结果显示，44例接受过中位三线治疗的mCRPC患者接受阿贝西利治疗后，有5例患者（11.8%）产生了软组织反应，客观缓解率（ORR，定义为实现完全缓解或部分缓解且未并发骨转移）为6.8%，18例患者（40.9%）达到病情稳定（SD）状态，疾病控制率（DCR）为47.7%。此外，中位rPFS为2.7个月，6个月rPFS率为24.9%，出现前列腺特异性抗原（PSA）表征的疾病进展的中位时间为6.5个月；中位OS为7.6个月。

　　magrolimab用于治疗急性髓性白血病（AML）的III期ENHANCE-3研究，FDA将所有magrolimab针对骨髓增生异常综合征（MDS）和AML的研究（包括相关的扩展研究项目）置于全面临床搁置状态。

　　这些决定主要基于独立数据监测委员会的建议，该委员会审查了计划中的ENHANCE-3总生存期（OS）中期分析的关键数据临床资讯。在该分析中，magrolimab联合阿扎胞苷和venetoclax无治疗效果，并观察到死亡风险增加，主要由感染和呼吸衰竭引起。

　　另外两项针对高风险MDS（ENHANCE）和TP53突变AML（ENHANCE-2）的临床研究数据的初步分析也表明，在magrolimab治疗组中，患者死亡风险增加，并且药物无治疗效果，基于这些结果吉利德表示将不再进一步开发magrolimab用于治疗血液病。

　　magrolimab治疗，吉利德正在与研究人员沟通，以确定该研究中患者的后续治疗方案。

　　magrolimab关键的试验（ENHANCE、ENHANCE-2和ENHANCE-3）的综合总结，并在即将召开的医学会议上分享每项试验的更详细结果。此外，吉利德正在审查所有正在进行的实体肿瘤试验的安全性，并将尽快提供这一评估的最新信息。

　　Magrolimab是一种潜在的first-in-class抗CD47免疫疗法，由吉利德49亿美元收购Forty Seven公司获得，主要作用机制是阻断CD47-信号调节蛋白（SIRPα）之间的抑制性相互作用，增强巨噬细胞和其他吞噬细胞识别和消灭外来细胞和恶性细胞的能力，从而达到阻断癌细胞发出的“别吃我”信号的目的。

　　magrolimab开发并不顺利，2022年1月，因研究者发现magrolimab在研相关研究不同试验组中报告的SAE存在明显差异，FDA部分暂停了Magrolimab相关的临床研究。不过同年4月，FDA在回顾了每个试验的综合安全性数据后，解除了对Magrolimab相关研究的临床暂停。

　　虽然吉利德顺利解除了FDA对Magrolimab安全性数据质疑的危机，但magrolimab还是没有逃过临床疗效不佳的命运。2023年以来，连同magrolimab，整个CD47靶点的新药研发均进入了至暗时刻。

　　1月，Arch Oncology终止CD47抗体AO-176项目研发；7月，吉利德CD47抗体Magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险骨髓增生异常综合征（MDS）III期研究因计划分析结果无效而被终止；8月，ALX Oncology终止SIRPα融合蛋白Evorpacept治疗MDS、急性髓系白血病（AML）的两项临床研究；9月，吉利德又终止Magrolimab治疗AML III期研究……这一系列事件给整个CD47靶点的药物研发蒙上了阴影。

　　去年10月份传来Evorpacept在治疗HER2阳性胃或胃食管交界处癌的II期研究中取得积极结果的消息，似乎让CD47的命运迎来了转机。相较于屡屡失败的血液肿瘤，Evorpacept在实体瘤研究中取得的积极信号无疑为CD47靶点研发领域燃起了新的希望。

　　magrolimab在血液肿瘤中的临床开发，转而将希望寄托于实体瘤项目上。只是这条路走得也不顺畅。

　　吉利德表示正在审查所有正在进行的试验的获益-风险，并将尽快提供这一评估的更新。已经参加ELEVATE实体瘤研究并获得临床获益的患者可以继续选择接受magrolimab治疗。

　　Tozorakimab是阿斯利康收购MedImmune而获得的一款抗IL-33单抗。截至目前，阿斯利康已在慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮炎、哮喘、DKD等多项适应症中探索其应用潜力。其中，进展最快的为COPD适应症，已推进至III期阶段。阿斯利康表示，Tozorakimab治疗COPD的4项III期研究（OBERON、TITANIA、PROSPERO和MIRANDA）将在2025年后完成。

　　2月12日，大冢制药公布了AVP-786（氘代右美沙芬+奎尼丁）治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越的III期临床试验的初步结果（NCT03393520）。在主要疗效终点（Cohen-Mansfield激越量表（CMAI）总分从基线周的平均变化）上，AVP-786和安慰剂之间没有达到统计学意义上的显著差异。

　　“虽然这次试验的结果令人失望，但我们计划分析全部数据集，以确定AVP-786在治疗阿尔茨海默病所致痴呆相关激越症方面的未来潜力。”大冢公司执行副总裁兼首席医疗官、医学博士John Kraus表示：“2023年，大冢公司成为首家获批用于这一患者群体的药物的公司，我们将致力于在这一领域进行拓展和创新。”

　　Denali的合作还包括另一款RIPK1抑制剂DNL758（SAR443122/eclitasertib）。与DNL788不同的是，该药物不具备脑渗透性。因而，赛诺菲主要探索其在溃疡性结肠炎（UC）、类风湿性关节炎（RA）等炎症性疾病方面的应用，其中UC适应症处于II期研究阶段。Denali同样预测DNL758的销售峰值将达到10-50亿美元。“死”在2024年春天的十大临床研究