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　　◎蔡磊不仅是樊东升的病人，更像是合伙人。在樊东升研究生的组会群里，蔡磊一边接收临床研究的动态信息，一边输出拜访病友的需求和反馈，让数据库里的患者从一个个数字变成了鲜活的生命，这些细节也让以樊东升为代表的新药研究者感受到了患者迫切的等待。

　　在一声声剧烈的咳嗽声中，两只胳膊低垂，嗓音尖细模糊。虽然坐着有些艰难，但头部仰靠着，目光炯炯向前，渴望对方把新药进展的所有好消息都一股脑倒出来。这是樊东升最近一次看到蔡磊时的样子。

　　作为北京大学医学部神经病学系主任、北京大学第三医院神经科主任，樊东升在2019年首次见到这位中国互联网行业的名人，并为他下了渐冻症世界五大绝症之首的最终诊断。

　　从那以后，当时还担任京东集团副总裁的蔡磊有了“渐冻症患者”的新身份，事业从互联网大厂转向攻克渐冻症；接触过3000多例渐冻症患者的樊东升，既是蔡磊的主治医生，也是这份事业的“合伙人”。

　　2月初，在蔡磊被评选为中国经济新闻人物9天后，樊东升接受了《每日经济新闻》记者专访，讲述他眼中的蔡磊，和不止不休的渐冻症事业。

　　大众很难将这个颓败的形象，与意气风发的京东集团副总裁、连续创新创业者、“中国电子发票第一人”联系起来。就像2021年2月28日，京东健康“罕见病关爱计划”上线那天，蔡磊上台致辞并首次宣布自己的渐冻症患者身份时，摄影师露出的惊愕表情。

　　但樊东升不一样，作为中国最权威的渐冻症专家，他接触过的渐冻症患者已有3000多例，深知这种学名为“肌萎缩侧索硬化（ALS）”的运动神经元病，为何被列为世界五大绝症之首近200年来，全球有1000多万人因此死亡，治愈率为0，绝大多数患者在25年内死亡。

　　2019年9月30日，樊东升第一次看到蔡磊失力的左臂时，脑中蹦出的第一个词是“连枷臂综合征”。根据后来的肌电图，蔡磊的左上肢、右肢和下肢存在程度不一的问题，综合蔡磊首次“肉跳”已超1年、上肢以外未受影响的情况，连伽臂的诊断基本明确了。

　　一位患者碰上这种渐冻症的变异型，其实算是幸运。在2013年到2017年底，北医三院注册登记的3000多渐冻症患者中，连枷臂患者病情进展最慢，平均生存时间在78年，有的患者确诊后仍能生存十几年，比起渐冻症的整体水平，大概翻了一倍。

　　当时41岁的蔡磊，情况则更加乐观：只要休息调理好，存活时间达到十年、十几年，甚至20年都不成问题，但前提是不能再像之前那样做一个典型的大厂高管，“连续几天不合眼”地拼工作。樊东升本以为，蔡磊拥有足够的资源和财富，安心休息应该不是问题。

　　但他没想到，蔡磊会那么“不听线年，两人在录制活动中相遇时，樊东升发现蔡磊走路、说话尚且正常，但右手已经吃力，更糟糕的是“脖子有点没劲儿”，这是渐冻症发展的一个重要信号。

　　“那时候我就觉得不太好了，等于他跳出上肢的范围，到第二个阶段咽喉部球部了。这个阶段最初只是颈肌受累，之后患者的说话和吞咽就会受影响，到最后走路也会有影响。”

　　樊东升反复向蔡磊提醒问题的重要性：连伽臂患者的平均生存时间是78年，年纪越轻疾病进展越慢。蔡磊在占据多个优势的基础上，确诊两年多发病区域就发生了转移，比临床经验超过至少5年。

　　几乎不用怀疑，最大的“元凶”是过度工作。樊东升告诉记者，注意休息不是一句空话，背后有坚实的生物学基础：当神经细胞感应到刺激处于应激状态时，内部会快速形成一种名为“应激颗粒”的“小球”守卫细胞的正常运转，“相当于一个村子里来了土匪，村民们都拿起手边的武器奋起抵抗，等土匪被打跑后，再各自归位”。

　　但渐冻症患者的神经细胞无法正常形成应激颗粒，失去保护的神经细胞可能在应激状态下死亡，死亡的神经细胞越多，患者症状会越重。蔡磊长期处于脑力和体力的双重工作压力之下，实际上就是面临持续的应激胁迫，对渐冻症的病情非常不利。

　　“比起最初预想，蔡磊的时间已经大大缩短了，未来的每一天都非常关键，不只是2024年关键，2024年过了，2025年也会更困难。”樊东升说。

　　比起大多数渐冻症患者，蔡磊的心理过渡期结束得太早了。在确诊不到半年后，樊东升听到蔡磊的这句话，振奋大于意外。

　　渐冻症患者样本量不足，是临床医生面临的最大困境。早在20年前，樊东升的团队就开始有意识地持续收集ALS患者的数据。为了建立更加完整的数据库，他们每三个月对患者进行一次面访或者电话随访，更新患者的病情进程以及用药效果，希望以此观察患者完整的病史。但三个月对于监控病情变化来说不够精准，只能看到大致轮廓，对于新药研制也不够高效、准确。

　　深谙互联网之道的蔡磊，主动补上了这一缺口。2019年11月，蔡磊启动了自己的“最后一次创业”，渐冻症患者大数据科研平台的搭建工作开始启动；2020年年中，蔡磊联系的病友已有几百位，随着平台基本搭建完成，“渐愈互助之家”正式问世。目前，该平台触达的渐冻症患者已达上万人，是全球最大的民间渐冻症患者科研数据平台。

　　此时，蔡磊不仅是樊东升的病人，更像是合伙人对话蔡磊主治医生 北医三院神经科主任樊东升：钦佩蔡磊但不希望大家谈“渐冻”色变。在樊东升研究生的组会群里，蔡磊一边接收临床研究的动态信息，一边输出拜访病友的需求和反馈，让数据库里的患者从一个个数字变成了鲜活的生命，这些细节也让以樊东升为代表的新药研究者感受到了患者迫切的等待。

　　“我给的（休息）建议，他也知道很重要，但是做不到。他有非常强烈的个人主张。患者群体一直把他作为一个旗帜、一个希望。”

　　樊东升感叹，自己之前也接诊过一些有钱的病人，他们大多更关注自己的问题；而蔡磊的格局非常大，很快就从自身困境中跳脱出来，关注整个群体的命运，直到以一己之力打破了渐冻症领域的信息孤岛，推动了中国的渐冻症研究。

　　用蔡磊的话说，如果将患者、药企、科学家之间的关系比作电商模式，自己就是链接整个系统的平台，需要与药企、投资人讲商业逻辑与市场前景，与科学家讨论渐冻症药品研发和转化的可能性，最终让药企研发之后的变现路径更短、速度更快，患者得到药品的速度也更快，整个商业闭环高效完成，投资人也就更容易做出投资决策。

　　但遗憾的是，蔡磊很可能救不了自己。樊东升表示，短期内逆转渐冻症进展的可能微乎其微，目前蔡磊最需要接受能稳住病情的治疗，但这种治疗至今没有出现。而且，早期网络上有很多质疑蔡磊“炒作”的声音，其中不乏有意的诬蔑，这对于身心俱疲的渐冻症患者来说都是困扰。

　　作为主治医生，樊东升默默关注着这一切。“真的非常令人钦佩。刚开始蔡磊希望通过建立数据库、迅速筛选新药，可能既为病人，也为自己，但之后你能非常明确地感觉到他是在为群体而战。因为如果为了自己，他应该好好休息才能活得更长、更好，这么拼实际上会把自己拼掉的。谁会拿自己的生命来炒作呢？”

　　在蔡磊的带动下，越来越多的患者开始思考自己的价值。2022年9月，蔡磊表示，计划建立中国首个专门研究渐冻症患者脑和脊髓的人脑组织库，经过5个多月的积累后，有1000余名渐冻症患者及其家属签署了遗体和脑脊髓器官组织捐献志愿书。截至2023年1月，遗体捐赠已完成9例，成功保存脑组织和脊髓组织8例。时至今日，越来越多的病友和蔡磊一样，决心献身科学，“打光最后一颗子弹”。

　　中国科学院药物所高召兵教授、清华大学医学院贾怡昌教授联合研究团队在Nature杂志子刊Cell Research发表封面文章时，原计划用设计好的蔡磊头像做封面。虽然该杂志不接受真人的肖像，几位科学家最终未能如愿，但樊东升还是肯定地说，“最初设计那个封面是最好的”。

　　在蔡磊确诊的2019年，全球只有一款可治疗ALS的药物利鲁唑（商品名“力如太”），这款药物于1995年获FDA（美国食品药品监督管理局）批准上市，治疗效果已经明确，平均能延长患者生命23个月，对于病情进展较慢的早中期ALS患者，延缓效果更好。

　　之后，全球又有3款渐冻症药物陆续获批，分别是来自三菱制药的依达拉奉、来自Amylyx制药公司的Albrioza（又称AMX0035），以及勃健公司研发针对SOD1基因突变的Tofersen。但据樊东升介绍，这些药物目前的临床效果均不敌利鲁唑，Albrioza还曾因Ⅱ期临床试验的规模小、数据缺失等问题遭受专家质疑，在第一次FDA审查中被刷掉，最终因为得到美国患者群体的力挺才以7∶2的投票附条件获批。

　　即便如此，由于定价昂贵以及其他原因，Albrioza和Tofersen目前仍未进入中国市场。在美国，Albrioza的年治疗费用约为90万元人民币，Tofersen的年治疗费用约为180万元人民币，对于需要持续用药的大多数渐冻症患者，这笔支出实在难以承受。

　　鲜为人知的是，目前，国内ALS患者使用率已经超过90%的利鲁唑，也曾坐过“冷板凳”。在该药物纳入医保之前，其定价为4000元/盒（每盒可服用28天），年治疗费用近5万元，当时国内使用利鲁唑的渐冻症患者不足1/3，由于经济原因，其中只有1/3的患者服用超过半年，多数患者服药时间为13个月。

　　因此，一款国内患者用得起的渐冻症新药一直是临床急需。樊东升告诉记者，由于蔡磊的奔走呼吁，近年来国内渐冻症药物研发大大加速，目前有78款药物即将启动临床研究，未来3至5年，全球范围内可能会陆续出现一些获批新药，其中肯定会有诞生于中国的药物。

　　而神济昌华正在进行IIT（研究者发起的临床研究）患者招募的SNUG01被认为是种子选手之一。资料显示，首例接受同情给药的患者是遗传基因突变导致的渐冻症，病情进展相对较快，但在长达6个月的用药观察后，其电生理监测结果有所好转，病情进展显著延缓，并且基本可以排除安慰剂效应（患者因为心理作用感受到的病情缓解）的影响。目前，还有3位患者正在进行临床试验。

　　“就目前的研究看，运动神经细胞不会在瞬间再生，所以我们不奢望能逆转渐冻症，只要能把病情稳住不发展，就已经是天大的进步了。所以，要实现的第一步是让病情慢下来，第二步是让病情停下来。现在SNUG01似乎让首例患者停下来了，这绝对是突破性的。”

　　樊东升告诉记者临床资讯，对于渐冻症这类病因不明、暂无特效药的罕见病，要找到有用的药，必须“英雄不问出处”，既可以是像SNUG01这样基础研究充分、作用机制相对清楚，需要在临床上进行验证的创新药物；也可以是像藿苓生肌、参蓉颗粒等经过多年临床使用的经验方，在看到效果后再探讨机制。

　　值得期待的是，中国科学家在基础科研方面的能力已经达到国际水平，中国作为人口大国，在罕见病药物研发方面享有很大的人口红利，中国罕见病药物的未来值得期待。不过，这需要以临床设计水平提高为基础。

　　“临床研究不是说找几个病人用药看一看就行了，而是要通过临床研究把基础研究成果转化成获批药物，其中临床设计思想非常重要。只要我们把罕见病资源用好，把临床设计做好，就能更早地拿到有效证据，真正实现弯道超车。”樊东升说。

　　20世纪80年代，樊东升还在北京大学医学部读研，整个研究生期间，他的主要课题就是鉴别ALS。后来他发现，人的脖子上有一块被称为胸锁乳突肌的肌肉，如果其肌电图诊断出现问题，则考虑为ALS，能够有效地将ALS与颈椎病区分开，检测准确率达到98%以上，后来这一方法成为国内诊断ALS的常规方法。

　　但即便如此，渐冻症还是没有诊断“金标准”，即没有明确的生物标记物直接进行诊断，只能通过一项项指标来排除运动神经元异常是由其他病因所致的可能性。所以，像蔡磊经历的一样，患者住院期间，抽血会成为家常便饭，比较关键的两项检查是脑脊液检查（“腰穿”）和肌电图，患者需要承受难挨的酸痛和精神压力。

　　这种排除法确诊，很大程度上依赖医生的临床诊断经验，所以国内患者的误诊率很高。北京协和医院公布的研究数据显示，ALS患者中有三分之一之前被误诊为假性球麻痹或颈椎病，20%的患者做了不必要的颈椎手术。渐冻症患者从症状出现到确诊的时间一般需要915个月。

　　目前，还有很多医生还保留着上世纪80年代“尽可能晚诊断”的观念。他们认为，在无药可治的情况下，渐冻症的确诊与否没有意义，如果诊断过早会给患者带去太大压力。但实际上，利鲁唑对渐冻症进展的延缓效果已经明确，尽早诊断、尽早用药能为患者争取更多的生存时间，在上世纪90年代就已成为渐冻症诊断的重要原则。

　　“我一直和病人说，渐冻症就像下象棋的过河卒子，只能往前进，不能往后退。如果在早期已经怀疑是渐冻症，不及时诊断的话，那（病情）下来了就下来了，再也回不到原来的状态。”

　　樊东升还发现，在国内渐冻症患者以及很多医生的观念里，药物治疗是最重要的，但事实并非如此。目前，全球现有的渐冻症药物的作用都很有限，如果患者的营养、呼吸基础不好，药物的作用会被抵消掉，效果也就可以忽略不计；但如果患者尽早进行呼吸和营养的管理，就能为后续治疗打好地基，药物才能“锦上添花”，而这种综合治疗的理念，是渐冻症治疗发展的最大进步。

　　具体来说，综合治疗的第一步是补给营养，保持体重稳定。据樊东升观察，有些渐冻症患者在确诊后体重下降，主要原因是焦虑影响进食和睡眠，但还有很多渐冻症病人在确诊前就出现了不明原因的体重下降，其原因在于渐冻症的“高代谢”。

　　运动神经细胞是人体最大的细胞，能量代谢需求最大，耗氧也最多，而渐冻症患者的细胞耗氧量比正常人多得多，相当于耗油量大的小汽车，如果营养供给跟不上，会最先受影响。国内外研究中显示，早期体重下降越快的病人，病情进展速度越快。因此，临床医生给渐冻症患者的第一个建议不应该是吃药，而是保持体重稳定。

　　综合治疗的第二层是呼吸管理，即避免患者缺氧或低氧。研究显示，有抽烟习惯的渐冻症患者，戒烟后的病情进展速度明显减慢。另外，早期炎症反应时间、焦虑心情会加速病情的发展，靶点修饰、正念治疗等手段开始被纳入综合治疗范畴，以分型诊断为基础的个性化治疗也日益流行。

　　不过，综合治疗的基础是早期诊断，由于肌电图普及时间较短，国内很多基层医院并不具备渐冻症早诊能力。根据中国ALS协作组专家、北京协和医院神经内科主任崔丽英教授公布的数据，基层医院医生对渐冻症的认识不足，误诊率高达58.6%。

　　为了改变这一现状，樊东升作为国家神经疾病质控中心运动神经元病工作组的组长，每个月都会参与对全国罕见病诊疗协作网内各省牵头医院的定期培训，希望尽快帮助国内医院将渐冻症诊治能力达到同质化标准。

　　但实际上，并不是所有渐冻症患者的病情都进展迅速，国内患者的平均生存期也好于预期。此前，北京大学第三医院的近3000名渐冻症患者参与了一项与德国患者的头对头研究，结果显示，德国患者的平均生存期为63个月（5.25年），中国患者的平均生存期为61个月（5.08年），比业内流传的“50%患者平均生存3年”或“90%患者平均生存五年”的情况好得多。

　　而在临床上，樊东升接触过很多生存期在10年以上的患者，数量占比高达50%。他认为，这在很大程度上归功于综合治疗的观念和呼吸机应用等改善措施。“因为对我们来说，渐冻症有地板效应，即患者不能自主进食时，可以做胃造瘘；不能自主呼吸时，可以做气切。在气切和胃造瘘的双重保护下，运动神经细胞的基本要求得到满足，患者的生命就得以维持。”

　　“甚至很多超过80岁的病人，只要把器械做好，在不出现并发症的情况下，生存期都能超过10年。像蔡磊如果不出现这种（过度工作）情况，10年以上是没问题的；即使现在，他只要把呼吸、营养都管理好，生存超过10年也有可能，只是说可能会比较快地失去工作能力，但不一定会失去生命。”

　　更令人鼓舞的是，随着脑机接口等前沿技术的突破，除了生命得以延长，渐冻症患者的生命质量提高也面临着新的可能性。

　　北京时间1月30日，马斯克宣布脑机接口公司Neuralink“首例人类患者接受了Neuralink的植入手术”“目标是让霍金能比快速打字员或拍卖员更快地进行交流”；同日，清华大学官网发布新闻称，清华大学与宣武医院团队成功进行首例无线微创脑机接口临床试验，脊髓损伤患者可以通过脑电活动驱动气动手套，实现自主喝水等脑控功能，抓握准确率超过90%。

　　这意味着，以渐冻症患者为代表的瘫痪患者很可能迎来“心灵感应”、畅通交流的时代。具体来说，患者大脑内的芯片将用于记录大脑信号并将其无线传输到解码运动意图应用程序；应用程序解码大脑信号后，通过蓝牙连接来控制外部设备。患者则使用应用程序并通过蓝牙连接来控制外部鼠标和键盘，从而去做自己想做的事。

　　“渐冻症患者后期说话、交流有困难，是生活质量低的一个很大问题。但有了脑机接口后，沟通的问题就能解决了，包括蔡磊一直担心的工作问题其实也可以通过这个得到解决，甚至大大提高工作能力。”

　　不过，樊东升最关注的还是多学科综合管理，这是渐冻症诊疗的大问题。他告诉记者，虽然现在医生和患者的观念有所改变，更加重视营养、呼吸和心理干预等治疗手段，但在康复领域做得还很不好。实际上，很多语言交流能力欠佳的患者的病情被“拖”了临床资讯，如果能在早期进行适当的康复，可以推迟语言能力的进一步退化；呼吸康复的功能也类似，但目前康复还很少介入渐冻症领域。

　　为了改变这一现状，樊东升团队与北京东方丝雨渐冻人罕见病关爱中心共同编制了患者手册，内容涵盖患者的心理干预、家庭设备改造、生活规划、职业规划各个方面。

　　“在延缓渐冻症患者病情发展的同时，我们还要保证病人的生活质量。要把病人当作一个人，而不是一个病人看待，这方面国内外的差距还是挺大的，我们需要进步。”樊东升说。

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