CAR-T细胞疗法在复发/难治性B细胞肿瘤和多发性骨髓瘤患者中显示出显效果。然而，在占据癌症绝大多数的实体瘤中，CAR-T细胞疗法的效果不尽如人意。

　　CAR-T细胞治疗实体瘤的一个关键障碍是，实体瘤缺乏高度特异性的细胞表面靶标，难以在不脱靶且无毒性副作用的情况下有效清除肿瘤。此外，CAR-T细胞还面临着扩张性和持久性差的障碍。

　　BioNTech的研究人员之前发现Claudin 6（CLDN6）是一个有希望的免疫治疗靶点，编码CLDN6蛋白的基因在健康成年人组织中的表达受到严格抑制临床资讯，而在多种实体瘤的肿瘤细胞表面高表达。

　　BioNTech的联合创始人兼首席医疗官zlem Treci教授表示，我们的目标是释放CAR-T治疗实体瘤的潜力，并帮助改善各种难治性肿瘤的治疗结果。BNT211疗法旨在解决CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中面临的的两个关键限制缺乏合适的癌症特异性细胞表面靶点和CAR-T细胞持久性不足。为了应对这些挑战，BioNTech设计了一种CLDN6靶向的的自体CAR-T细胞疗法，并将其与基于mRNA的疫苗CARVac联合使用。

　　2020年1月，BioNTech公司在Science期刊发表的临床前研究显示，CLDN-CAR-T细胞与编码CLDN6的mRNA疫苗（CARVac）联合使用，能够促进CAR-T细胞扩增，并增加其持久性，从而提高对肿瘤的杀伤力BioNTech公布CAR-T+mRNA疫苗治疗实体瘤的最新12期临床试验数据。

　　BNT211目前正在进行1/2期人体临床试验，用于治疗CLDN6阳性的复发或难治性晚期实体瘤。

　　这项1/2期临床试验结果显示，CLDN6特异性CAR-T细胞+mRNA疫苗联合治疗CLDN6阳性实体瘤，显示出良好的安全性和令人鼓舞治疗效果。这也是首个通过mRNA疫苗来改善CAR-T细胞扩增和持久性的人体临床试验。

　　这些数据为靶向CLDN6的CAR-T细胞疗法（CLDN6-CAR-T）并结合CAR-T细胞扩增RNA疫苗（CARVac）的首次人体概念验证的可行性、安全性和抗肿瘤活性提供了见解。

　　自成立以来，BioNTech就一直致力于开发mRNA疫苗。2018年，BioNTech与制药巨头辉瑞（Pfizer）合作，开发基于mRNA技术的流感疫苗。而赛诺菲（Sanofi）也先后两次投资BioNTech，以获得其mRNA癌症疫苗将来的使用权。

　　2020年的新冠大流行成为BioNTech公司的转折点，BioNTech及时调整研发重点，将其研发多年的mRNA技术用于新冠病毒疫苗。后来的故事我们都知道了，其开发的新冠mRNA疫苗BNT162b2成为首个进入临床试验的新冠疫苗，2020年12月11日成为首个获得FDA紧急使用授权的新冠疫苗，2021年8月23日成为首个获得FDA正式批准上市的新冠疫苗。

　　这篇NatureMedicine论文公布的数据显示，共22例晚期实体瘤患者接受了CLDN6-CAR-T细胞疗法的单独治疗或联合CARVac疫苗治疗，其中生殖细胞肿瘤（GCT）患者13人、上皮性卵巢癌（EOC）患者4人、子宫内膜癌、输卵管癌、肉瘤、胃癌患者各1人，以及原发灶不明的癌症患者1人。

　　试验结果显示了可控的毒副作用，22例患者中有10例（46%）出现细胞因子释放综合征（CRS），包括1例3级事件，22例患者中有1例（5%）出现1级治疗相关神经毒性综合征。在高剂量组中，2例患者出现剂量限制性毒性，无后遗症。

　　在21名可评估的癌症患者中，客观缓解率（ORR）为33%（7/21），疾病控制率（DCR）为67%（14/21），其中1人完全缓解，6人部分缓解，7人病情稳定。其中，接受高剂量治疗（1×108个CAR-T细胞）的生殖细胞肿瘤患者的客观缓解率（ORR）最高，达到了57%（4/7）。

　　而在同一天，BioNTech公司在欧洲肿瘤内科学会2023年会（ESMO 2023）上公布了BNT211的最新数据。

　　更新的数据包括了44名CLDN6阳性实体瘤患者，他们接受了CLDN6-CAR-T细胞疗法的单独治疗或联合CARVac疫苗治疗，其中生殖细胞瘤16人、卵巢癌17人，其他实体瘤11人。

　　在剂量递增的过程中，观察到不良事件具有剂量依赖性增加，44例安全性可评估的患者中有23例出现了细胞因子释放综合征（CRS）。大多数为不良事件为1级和2级，其中1例为3级，1例为4级。2例患者出现神经毒性，但情况轻微且具有自限性。

　　在所有44例患者中，38例疗效可评估，这38名患者的客观缓解率（ORR）为45%，疾病控制率（DCR）为74%。27名患者接受了高剂量的CLDN6-CAR-T细胞治疗（1×108个CAR-T细胞）单药治疗或联合CARVac治疗，在该高剂量水平下，ORR为59%，DCR为95%，此外，在同一队列中，接受CARVac联合治疗的患者显示出CAR-T细胞持久性的延长。