齐鲁制药四代EGFR抑制剂首次申报临床此前，在 2022 AACR 年会上，齐鲁首次公布了 QLH11811 的临床前数据。从数据来看，QLH1811 可逆转 C797S 突变，同时也可抑制常见的 ex19del、L858R 以及 T790M。此外，研究显示，QLH11811 降低了多个肿瘤异种模型中肿瘤的生长。

　　关于 EGFR 抑制剂，从 2003 年 FDA 批准第一个 EGFR 抑制剂开始，已从第一代抑制剂发展到第二代、第三代。

　　然而，当前三代 EGFR 抑制剂赛道也已异常拥挤，竞争进入白热化状态。当前同领域产品也非常活跃，国内首款获批上市的国产三代 EGFR-TKI 阿美替尼刚于昨日在英国申报上市，成为同类品种中首个出海的创新药。

　　不过三代抑制剂同样面临着耐药性的问题，且其耐药机制复杂，包括多种情况：可能是由于 C797S、G796D 等靶点获得性突变，也有 MET、K-ras 等促癌基因发生突变导致 EGFR 下游信号通路激活。此外，也会出现非小细胞肺癌向小细胞肺癌转化和上皮间质转化的情况。

　　其中，最主要的原因是 EGFR C797S 的突变，使得三代抑制剂无法与蛋白形成共价非可逆结合，降低药物与 ATP 的竞争活性。由此，主要靶向 C797S 突变的第四代 EGFR-TKI 抑制剂应运而生。

　　据 Insight 数据库显示，当前全球共有 18 款靶向 EGFR-C797S 的抑制剂。其中，7 款已进入临床阶段。

　　Blueprint Medicines 当前拥有 BLU-945 和 BLU-701 两款口服可逆性选择性四代 EGFR 抑制剂。在抑制 EGFR 激活性和耐药性突变同时，不影响野生型激酶的活性。再鼎医药拥有这两款产品在大中华区的开发权益。

　　BLU-701 的 I/II 期临床研究（摘要号：TPS9142）旨在评估 BLU-701 单药，联合奥希替尼，联合化疗（卡铂+培美曲塞）的安全性和疗效。

　　在今年的美国癌症研究学会（AACR）会议上首次披露了 BLU-945 的 I/II 期SYMPHONY 试验数据（登记号：NCT04862780），这也是全球首次公布第四代 EGFR 抑制剂的临床数据。

　　该试验的剂量递增阶段，共纳入了 33 例 EGFR 突变的 NSCLC 患者，包括 55% 的亚洲人。在这些患者中，97 % 的人此前接受过奥希替尼治疗，21% 接受过 1-2 种治疗方案，79% 的患者接受过 3 种及以上治疗方法。

　　在安全性方面，33 例患者中与治疗相关的任何级别不良事件为：恶心（21%）临床资讯，头痛（3%），疲劳（15%）、咳嗽（3%）、呕吐（9%）、口干（9%）。此外，与治疗相关的 3 级不良反应有恶心（3%）和呕吐（3%）。无 4、5 级不良事件。8 例（24%）患者出现严重不良事件，其中只有 2 例（6%）被认为与 3 级呕吐和 3 级转氨酶升高有关。总体而言，与野生型 EGFR 相关的不良反应事件均较弱。

　　药代动力学分析显示，BLU-945 在人体内的半衰期为 24.1 小时，剂量越高，越能达到克服耐药突变所需的药物浓度。

　　肿瘤体积评估显示，有 2 例 19del + T790M + C797S 三重突变患者，接受 400 mg 每天一次 BLU-945 治疗时，肿瘤明显缩小，但是否达到部分缓解有待确认。

　　总体而言，BLU-945 是一种高效、选择性的第四代口服抑制剂。可减少 C797S 等耐药基因的 ctDNA，以及在 200mg 及以上剂量能明显观察到患者的肿瘤缩小。不过，由于 BLU-945 对 ex19del 的抑制作用较弱，需与其他药物联用。所幸 BLU-945 的耐受性良好，且不良反应轻微，支持开展与其他药物的联用。

　　据悉，BLU-945 后续将与奥希替尼开展联合给药，两家公司已经签订临床合作协议。

　　去年 5 月，BPI-361175 在国内首次启动临床，开展了一项评价 BPI-361175 片在晚期实体瘤患者中安全性、耐受性、药代动力学和有效性的剂量递增、开放的 I/II 期研究（登记号：CTR20210966），该试验目前仍在开展中。

　　此前披露的临床前数据显示，BPI-361175 体内外生物学活性一致，可有效抑制携带 EGFR C797S 突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带 EGFR 相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。

　　BPI-361175 可显著抑制三突变、双突变以及单突变多种不同突变 EGFR 激酶的活性以及携带相应突变的细胞 EGFR 磷酸化和细胞增殖。

　　同时，在细胞和激酶水平上 BPI-361175 对 EGFRWT 和 IGF1R 均无明显抑制，表现出良好的选择性。在体内，口服 BPI-361175 能够抑制多种不同 EGFR 突变肿瘤的生长并使其消退。

　　目前，Bridge Biotherapeutics 公司正在开展一项 I/II 期临床，探索 BBT-176 单药及联合利妥昔单抗的安全性、耐受性、和疗效。

　　TQB3804 在 19del/T790M/C797S 的不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长。当前正在开展一项 TQB3804 在晚期恶性肿瘤患者中的剂量递增及扩展的 I 期临床研究。

　　HS-10375 是翰森制药自主研发的一款四代 EGFR 抑制剂。当前正在开展一项评估 HS-10375 在晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的I/II 期临床研究（登记号：CTR20220045）

　　除小分子抑制剂外，针对第三代 EGFR 抑制剂的耐药问题，其他疗法诸如 ADC 也有望提供解决方案，如第一三共的 HER3 ADC 药物 Patritumab deruxtecan（U3-1402）临床资讯。U3-1402 采用第一三共公司专有的 DXd ADC 技术设计，将抗 HER3 抗体 Patritumab 与拓扑异构酶抑制剂 DX-8951（依喜替康）通过一个四肽连接子连接。

　　在今年的 ASCO 大会上，U3-1402 公布了针对乳腺癌的临床数据。此前该药在 NSCLC 领域公布的早期临床数据（NCT03260491）也是非常亮眼，该项数据在 2021 ASCO 大会上发表。

　　经确认的客观有效率 39%，疾病控制率 72%，中位缓解持续时间 6.9 个月，中位无进展生存期 8.2 月。其中 44 例之前接受过奥希替尼和含铂化疗的患者，经确认的客观有效率 39%，疾病控制率 68%，中位缓解持续时间 7.0 个月，中位无进展生存期 8.2 月。

　　值得注意的是，该研究在 EGFR C797S 突变、MET 基因扩增、HER2 突变和 BRAF 融合患者中均观察到肿瘤部分缓解。这意味着此款产品若后续开发顺利，很可能具有「通用」潜力。对于 EGFR 抑制剂耐药的患者而言，无疑是个好消息。

　　去年 12 月，FDA 已经授予 patritumab deruxtecan（HER3-DXd；U3-1402）突破性疗法认定（BTD），用于治疗接受第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和含铂疗法治疗期间或治疗后，发生疾病进展且携带耐药性 EGFR 突变的转移性或局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。