聚焦2023 SABCS前沿资讯：HR+乳腺癌领域重磅研究一文速览！，患者占比约70%，因此，其一直是乳腺癌的研究热点领域之一。今年12月5日-9日，作为全球最盛大的乳腺癌领域国际会议，第46届2023圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）在美国圣安东尼奥举行，在此次大会上，国际学者们共同探讨了CDK4/6抑制剂治疗HR+乳腺癌领域的前沿科研成果和治疗技术，医学界特整理其中4项精彩研究，以飱读者。

　　NCT04224272是一项单臂、Ⅱa期临床研究，旨在评估双抗药物zanidatamab+哌柏西利（palbo）+氟维司群（fulv）治疗HER2+/HR+局部晚期或转移性乳腺癌（LA/mBC）的疗效和安全性。在此次大会上，Santiago Escrivá-de-Romani教授报告了6个月无进展生存（PFS）率和其他次要终点的最新数据。

　　亚组分析结果显示，与富含HER2相比，腔面B型患者具有更高的mPFS（11.7 个月vs 9.3个月，P=0.74）和相似的6个月PFS率（66.7%vs 62.5%），但并没有统计学意义。

　　在安全性方面，34例（67%）患者发生3~4级治疗相关不良反应（TRAE），其中，1例（2%）发生严重TRAE。最常见的TRAE包括腹泻（80%）、中性粒细胞计数减少/中性粒细胞减少（59%）、恶心（39%）、口炎（37%）等。未发生治疗死亡事件。这表明该联合治疗方案耐受性良好，安全性可控。

　　这些研究结果支持进一步研发新的无化疗方案治疗HR+/HER2+ mBC患者，然而，该研究总生存期（OS）数据尚不成熟，仍需进一步随访。

　　NATALEE是一项随机、开放标签的、全球多中心的Ⅲ期临床研究，旨在比较瑞波西利联合内分泌治疗和单独进行内分泌辅助治疗HR+/HER-2早期乳腺癌的疗效和安全性。既往中期结果表明，与单独使用非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）相比，在标准护理辅助中加入瑞波西利可以改善HR+/HER2-早期乳腺癌患者的无浸润性肿瘤复发生存（iDFS）率。在此次大会上，研究人员展示了关于iDFS的最终结果分析。

　　研究纳入5101例HR+/HER-2早期乳腺癌患者，按照1：1的比例随机分组，RIB+NSAI组接受RIB治疗（400mg /天；连用3周、停药1周；3年周期）+ NSAI（来曲唑2.5 mg/天或阿那曲唑1 mg/天，持续≥5年），NSAI组单独接受NSAI。主要终点是iDFS，次要终点是无复发生存时间（RFS）、无远处转移生存期（DDFS）和OS。

　　中位随访时间33.3个月时，与NSAI组相比临床资讯，RIB+NSAI组显示出显著的iDFS益处（HR, 0.749；95% CI, 0.628-0.892；P=0.0006），NSAI组和RIB+NSAI组分别有226例（8.9%）和283例（11.1%）患者发生iDFS事件，3年iDFS率分别为87.6%和90.7%。这进一步证实了RIB+NSAI联合治疗可以显著提高HR+/HER2-早期乳腺癌iDFS率，带来了长期的临床获益。此外，在所有亚组中（包括淋巴结阴/阳性、II期/III期疾病患者等）均观察到一致的获益。具体数据如下图所示。

　　此外，Gabriel N. Hortobagyi 教授在会上还对比了中期疗效分析和iDFS最终分析的结果，并强调了三点不同。

　　对于RIB+NSAI组，与中期分析相比，在最终分析中持续接受NSAI治疗的参与者减少了70例（77.8%vs75.1%），持续接受RIB治疗的参与者减少了619例（45.0%vs20.7%）。

　　PARSIFAL研究是一项观察性、全球的、多中心、II期临床研究，旨在通过延长随访，进一步比较哌柏西利（palbo）联合氟维司群（fulv）/来曲唑（let）在治疗HR+/HER2- mBC的疗效和安全性。在本次大会上，研究人员更新了延长随访后的PFS和OS数据，并探索了将PFS12个月作为不良结果的预测因素的可能性。

　　研究纳入了389例未经治疗的、内分泌敏感的HR+/HER2-晚期mBC患者，按1:1随机分配至两组，分别接受palbo（125 mg/天，口服，连用3周，停药1周，28天周期）+fulv或let（常规剂量）治疗。主要终点是OS，次要终点是PFS、其他疗效数据以及确定新的预后及预测标志物。

　　将两组合并后进行后续分析，结果显示，共有86名患者（22.1%）的mPFS时间12个月,该亚组的mOS和mPFS分别为24.0个月（95%CI，17.3个月-30.1个月）和7.0个月（95%CI，5.6个月-8.3个月），显著低于PFS≥12个月亚组（p0.001）。对此，Antonio Llombart-Cussac教授表示：“这表明在基于CDK 4/6抑制剂（CDK4/6i）的治疗方案中，PFS12个月可以作为一个不良预后的强有力的临床标志。”

　　本研究通过在ER+乳腺癌细胞中去除NF1解读NF1和CDK4相互作用的机制，从而探究基于CDK4/6抑制剂的治疗方案可能在哪种乳腺癌类型的患者中有更好的疗效。

　　NF1基因编码的神经纤维蛋白是一种关键的肿瘤抑制因子，是RAS的负调节因子，也是ER的转录抑制因子，其缺失会导致RAS和ER的双重激活，促进内分泌治疗抵抗，与内分泌治疗导耐药性和不良预后相关。

　　在NF1缺失的ER+肿瘤细胞中，CDK4/6-Rb通路活性升高，且CDK4受ER和RAS信号共同调控，其活性在NF1缺失时增强。

　　这些数据支持这样一种模型，即ER和RAS信号转导到CDK4/6上，当NF1缺失ER+乳腺癌细胞的ER信号转导因治疗而减弱时，CDK4/6激活，这使NF1缺失ER+乳腺癌易受CDK4/6抑制剂的影响，从而创造了潜在的治疗机会。

　　[1]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):405-413.