在我国，肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，且新发病例仍呈现上升趋势。EGFR-TKI和免疫疗法的发现和应用被认为是肺癌治疗史的里程碑式事件，不仅改变了肺癌临床治疗格局，更标志着肺癌治疗步入新的时代。

　　其中，EGFR-TKI是肺癌治疗从化疗时代逐步迈入靶向治疗时代的标志。第一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼解决了肺癌靶向药物的空白；第二代阿法替尼、达克替尼更加丰富了临床治疗选择；而第三代不仅满足了一代、二代药物的后续临床需求，更是在一线治疗中“青出于蓝”。纵览EGFR-TKI的发展史，也是不断满足临床需求的动态变化过程。

　　1962年，Stanley Cohen等在小鼠颌下腺中提取分离到一种蛋白质，可以加速新生动物的门牙萌出和眼睑张开，因此将其命名为“牙盖因子（tooth-lid factor）”，后来发现这种蛋白质能够刺激上皮细胞的增殖而更名为EGF。1972 年，EGF的氨基酸序列得到确认，并在随后的多年间相继证实了EGF特异性结合位点EGF受体(EGFR) 的存在及其激活形式和致瘤作用。

　　EGFR基因位于染色体7p12-13，编码了长度约为170kDa的受体酪氨酸激酶蛋白。两种最常见的突变形式，外显子19缺失（Exon 19del）和外显子21氨基酸取代（L858R），通常被称为“经典”EGFR突变，约占NSCLC中EGFR突变的80%~90%；EGFR基因外显子1825点突变、缺失和插入等形式的罕见突变约为12~15%左右。

　　回过头来，EGFR-TKI的发展并不像如今看似的那般理所当然，也离不开包括Tony Mok（莫树锦）教授、吴一龙教授等在内的亚洲临床医生的创造性探索。第一代吉非替尼、厄洛替尼最早获批的适应症都是铂类和多西他赛等化疗失败后的局部晚期或转移NSCLC，并没有聚焦在EGFR突变患者人群。或许正是这个原因，吉非替尼在确证性Ⅲ期临床中以失败告终，先后在欧洲和美国经历了适应症修改和退市。

　　此时的厄洛替尼，虽然在铂类化疗（卡铂+紫杉醇或吉西他滨+顺铂）联合给药中也没有显示出针对NSCLC人群的临床益处，却在吉非替尼要求退市前获批了一线联合吉西他滨治疗局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌以及NSCLC化疗后的维持治疗，市场销量也随之递增。

　　2004年，肺癌中EGFR突变的发现以及随后EGFR-TKI在回顾性分析和小型II期研究中观察到的显著疗效为临床试验的范式转变铺平了道路。2006年，包括吴一龙教授在内的9个亚洲国家的临床研究者发起了一项IPASS研究，迎来了吉非替尼转向EGFR突变患者的关键节点，并开始探索生物标志物。此后，吉非替尼于2015年再次被FDA获批用于EGFR突变NSCLC的治疗，并最终成为EGFR突变NSCLC患者的一线用药。

　　如今，我们已然知晓，造成这种结果差异的原因正是EGFR突变在中西方患者中的频率不同。EGFR基因激活突变导致的致癌作用在西方患者中的发生比例约为10~20%，而在亚洲非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中却高达40%~50%，也因此被戏称为上帝送给亚洲患者的“礼物”。

　　不过，吉非替尼的黄金时期有限。2017年5月和2019年9月，吉非替尼在欧盟和美国相继失去专利保护。反观厄洛替尼，却在2013年率先获批用于一线R突变NSCLC。

　　第二代药物阿法替尼和达克替尼相对于第一代药物，在适应症上直接走到了EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，并显现了独特潜质。其中临床资讯，阿法替尼最早获批用于EGFR 19del/L858R突变NSCLC患者，随后拓展至EGFR罕见突变和鳞状非小细胞肺癌；达克替尼则补充了一代药物脑渗透性不足的劣势，进一步满足了临床治疗选择。

　　不难看出，吉非替尼和厄洛替尼演绎了精准治疗概念，打开了EGFR突变NSCLC患者的靶向治疗大门。至此，肺癌的治疗开启了去化疗的新时代。就其临床价值而言，EGFR-TKI的发展和探索，不仅填补了EGFR突变NSCLC患者的治疗空白，也在一定程度上重塑了临床治疗需求。

　　第一代、第二代EGFR-TKI的相继获批和适应症拓展研究，为临床治疗带来重大突破的同时，也带来了新的挑战。获得性耐药的出现、脑转移的发展如何进一步解决，成为全新的迫切需求。

　　2005年，第一代EGFR-TKI应用前景尚未完全明朗之际，在TKI 耐药患者的活检组织中，研究人员发现了EGFR继发耐药性突变EGFR T790M。当然，此后还陆续发现了EGFR-TKI 耐药的其他机制，包括转化为SCLC、HER2和MET扩增、PIK3CA和BRAF突变以及 NF1 下调等。不过，超过半数的第一、二代EGFR-TKIs耐药源于EGFR T790M，使其成为新的临床需求。

　　2009年，阿斯利康开始了第三代EGFR-TKI研究。彼时，最受业界关注的三代EGFR-TKI候选药物还包括WZ4002和CO-1686等。不过，奥希替尼（AZD9291）却是开发速度最快并且实现全球上市的第三代EGFR-TKI。

　　从2013年开始临床研究到2015年11月批准用于EGFRT790M突变NSCLC患者治疗，再到2016年逐步在全球范围内获批EGFR突变患者的一线用药。奥希替尼不仅满足了新的临床需求，也向第一代EGFR-TKI发出市场挑战，厄洛替尼的销售拐点正是在这一时期出现。2020年底，奥希替尼又获FDA批准用于早期NSCLC患者的术后辅助治疗。

　　沿着奥希替尼的适应症路径和开发策略，阿美替尼、伏美替尼陆续被NMPA批准上市，又在吉非替尼的头对头研究中，获得一线治疗的阳性数据。此外，随着吉非替尼和厄洛替尼专利相继到期，国内仿制药上市和集采政策执行，特别是两款三代EGFR-TKI药物的上市，极大提高了EGFR-TKI药物的临床可及性。不过，EGFR-TKI的迭代却又引起临床治疗中的排兵布阵争议。

　　从性价比考虑，吉非替尼已经纳入集采，药物价格可及性更高。对于治疗进展的患者，随着医保谈判的动态调整，又有大概率可以序贯奥希替尼治疗，患者的总生存期也能够得到保障。从临床有效性出发，奥希替尼已经在头对头的研究中完胜吉非替尼，一线直接使用奥希替尼和一、二代EGFR-TKIs之后序贯奥希替尼并没有太多差异，甚至在总生存期上越早使用奥希替尼可能越好；而从药物耐受性考虑，不同的患者又可以采用差异化的治疗策略。

　　随着奥希替尼等三代EGFR-TKIs的可及性提高，排兵布阵的争议或将减弱。但是，三代EGFR-TKIs进展后的后续临床治疗需求就会成为需要考虑的主要问题。庆幸的是，随着生物技术的发展，创新药物的突破也日新月异。Met扩增、PIK3CA和BRAF突变以及KRAS突变都已经出现可以选择的治疗手段，即使罕见Exon20插入突变也有了两款药物上市。同时，传统化疗和新型免疫治疗、创新药物以及联合疗法也在丰富NSCLC的治疗选择。不过，在接受奥希替尼治疗之后，EGFR C797S突变确实存在一定的临床需求。

　　即使如此，EGFRC797S也需辩证来看。首先，EGFR-TKIs的排兵布阵对于C797S突变概率有着重要影响。随着国内三代EGFR-TKIs的上市，特别是阿美替尼和伏美替尼在吉非替尼头对头研究中的相继胜出，一线采用三代EGFR-TKI可能性将逐渐提高。

　　其次，对于单纯C797S突变的患者，一代或二代TKI不受C797S突变的影响，可以作为克服耐药的潜在治疗方式。对于T790M/C797S反式突变的患者，对一代联合三代EGFR-TKI的治疗效果敏感；也有研究显示，在一代联合三代的基础上加用贝伐珠单抗，可以取得更长的生存获益。对于C797S顺式突变，虽无靶向药物，化疗仍可成为治疗的选择。此外，新的在研药物也在不断取得进展，包括Amivantamab与lazertinib的联合疗法、patritumab deruxtecan等。

　　不过，三代EGFR-TKI之后，个性化的精准治疗却存在极大的未满足需求，难处在于一种药物可以解决的问题太少。其中，C797S突变正是四代EGFR-TKI药物的开发基础。

　　BLU-945和BLU-701是Blueprint Medicines公司开发的两款四代EGFR-TKI，近期再鼎医药以2500万美元预付款、最高5.9亿美元获得大中华区权益。BLU-945是披露临床前数据最详细的四代EGFR-TKI临床在研药物。临床前数据显示，BLU-945和BLU-701都具有中枢系统活性，而Ⅳ期NSCLC本身就有约20%的患者存在脑转移疾病；加之，四代EGFR-TKI的首发适应症大概率也将是二线或后线NSCLC治疗，具备中枢活性总能增益许多。

　　有意思的是，BLU-701是Blueprint率先公布临床前数据的四代EGFR-TKI，BLU-945却是更早推进到临床开发。或许，这也是Blueprint考虑临床动态变化之后的抉择。临床前数据显示，BLU-945相较于BLU-701具备更优的靶标活性潜力及二线临床治疗优势。但是，如果想冲击EGFR突变NSCLC的一线的联合用药似乎就成了更好的选择。或许，这也是再鼎医药同时引进2款药物权益的考虑。

　　EGFR蛋白降解似乎可以提供“一劳永逸”的解决方案，遗憾的是这类药物进展缓慢临床资讯。当前，全球仅C4 Therapeutics开发的CFT8919公布了临床前数据。就数据而言，CFT8919实现了更好的靶标选择性，并能够针对多种EGFR突变类型显示疗效，包括L858R、T790M、C797S以及罕见EGFR突变等。

　　已上市的EGFR-TKIs对于EGFR L858R患者而言，治疗获益普遍低于EGFR ex19del突变患者。因此，CFT8919在这一群体的表现值得期待。同时，CFT8919也具备从后线 Therapeutics对其定位正是如此。不过，CFT8919并没有披露过针对ex19del突变的临床前数据，或将憾失约45%的EGFR突变NSCLC患者。

　　11月19日，《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》正式实施，特别要求关注治疗需求的动态变化以及单臂研究的适用场景。在三款针对EGFR T790M突变的三代EGFR-TKIs上市之后，特别是在医药谈判逐步提高药物可及性之后，对于继续凭借单臂研究附条件申请上市的“后浪”三代EGFR-TKI们，能否获得监管部门的认可，将成为最直接的挑战。此外，四代EGFR-TKI要实现其临床价值，应具备哪些药物潜质、采用怎样的开发策略，也应该追寻临床需求的动态变化。

　　只有真正满足临床需求药物，市场才会不吝啬于回报。纵观EGFR抑制剂迭代史，又何尝不是如此。从EGFR-TKI迭代看肺癌临床需求的动态变化