◎12月13日，科济药业方面回复记者称，FDA本次并未针对公司临床数据提出疑问，此次FDA的专业建议主要是因CMC相关问题，有些员工培训等遗留问题需进行合规完善，并非针对工艺问题，这也让公司有了明确的观察项，帮助公司更有针对性地提升。

　　◎科济药业创始人、董事会主席、首席执行官、首席科学官李宗海认为，根据FDA报告中的数据，在接受CAR-T治疗的患者中，T细胞淋巴瘤的发生率仅约万分之一或二，应该属于“极小概率事件”。并且，由于CAR-T细胞治疗目前的患者受众大多属于末线肿瘤病人或是特别晚期的病人，这类患者群体产生继发性肿瘤或是第二肿瘤的概率相比正常人肯定是要更高的。

　　12月12日，科济药业（HK02171，股价6.57港元，市值38亿港元）公告，公司在美国的子公司CARsgen Therapeutics Corporation于北京时间12月11日晚上收到美国食品药品监督管理局（FDA）的通知，要求暂停CT053、CT041和CT071的临床试验，等待对位于北卡罗来纳州达勒姆的生产基地进行检查后得出的结论。

　　科济药业表示，将对现行药品生产质量管理规范（cGMP）进行全面检查和改进，并承诺与FDA密切合作，解决检查发现的问题，以确保临床试验和上市申请的顺利进行和高质量生产。

　　12月13日，科济药业方面回复《每日经济新闻》记者称，FDA本次并未针对公司临床数据提出疑问，此次FDA的专业建议主要是因CMC（药学研究部分）相关问题，有些员工培训等遗留问题需进行合规完善，并非针对工艺问题，这也让公司有了明确的观察项，帮助公司更有针对性地提升。公司有信心尽快完成整改方案并提供给FDA，以及后续保持交流、落实整改。

　　受此消息影响，科济药业股价遭遇重挫，13日盘中一度跌超35%，截至收盘下跌30.4%。

　　科济药业是一家在中国及美国拥有业务的生物制药公司，主要专注于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的创新嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。2014年成立至今，科济药业建立了从靶点发现、创新型CAR-T细胞研制、临床试验到商业规模生产的CAR-T细胞研究与开发平台。

　　此次被FDA暂停的3项研发管线，均是科济药业重点布局的CAR-T细胞疗法。官网资料显示，科济药业的主要候选产品泽沃基奥仑赛注射液（研发代号：CT053），是一种用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤的自体BCMA CAR-T细胞候选产品；CT041是一种用于治疗胃癌、胰腺癌及其他实体瘤的、靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞候选产品；CT071是一种靶向G蛋白偶联受体C组5成员D（GPRC5D）的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤或复发/难治原发性浆细胞白血病。

　　需要指出的是，由于CAR-T细胞治疗是一种高度定制化的治疗手段，需要经过培训的专业技术人员来完成，质量控制检测更是贯穿于整个过程临床试验。从生产工艺的角度来看，相较于传统药物，CAR-T细胞疗法的制备流程要更为复杂精密。

　　根据CXO企业近岸蛋白发布在官网上的资料，CAR-T细胞治疗生产流程包括采集病患或者健康供体的外周血单核细胞（PBMC）、T细胞分离激活、T细胞体外基因修饰、CAR-T细胞体外扩增、CAR-T细胞质量监控、CAR-T细胞回输病患体内这六个主要步骤。目前，细胞治疗产品的质量控制分为四个方面，分别为安全性、纯度、效力以及均一性，这些质量控制会贯穿CAR-T生产的各个阶段。

　　这些主要步骤中存在多处工艺难点：如细胞分离过程中要分离得到尽可能多的T细胞，同时要将粒细胞、红细胞、抗凝剂等对后续细胞生产有影响的杂质去掉。同时，CAR基因的转导则是制备CAR-T的关键，载体的导入效率影响着CAR-T产品的成本和产量，载体的性质和批间稳定性则影响着CAR-T的质量。另外，CAR-T细胞的扩增培养对于生产也极为关键，要确保期间不会出现感染问题，以及可能对T细胞扩增和存活有害的物质。

　　相关监管部门也因此对细胞治疗产品的GMP有特别严格的环境洁净程度和操作要求，环境监控必须经过严格验证和实时监测。即使如此，CAR-T细胞治疗也时常在审评时被暴露存在CMC缺陷。

　　据药品法规企业科志康医药的中美审评解析，根据FDA公开的6款上市CAR-T药物的审评文件整理，可以发现CAR-T药物在BLA审评时都会出现大大小小的CMC缺陷，其中频率最高的CMC缺陷是分析方法的相关问题，诸如方法验证不充分、方法适用性证明不足等，FDA要求申请人提供相关研究数据、文献依据以及风险评估等支持性信息来辅助说明，必要时也可能要求申请人在上市后开展额外验证研究。

　　此外发生频率较高的CMC缺陷则是原辅料质量控制和产品质量标准两方面。在初次递交申请时，不少药企常常出现原辅料合规证明文件遗漏的情况，无法充分证明材料的选择依据。另外还有部分材料并未按照法规与药典要求进行内部检测控制，在审评时也容易遭到监管机构质疑。而对于产品质量标准这一项，常出现的问题便是增减检测项目以及调整标准范围。

　　CAR-T细胞疗法的复杂工艺所带来的高昂成本，也是导致其商业化后的治疗费用过高、短时期内难以快速放量的一大根本原因。

　　值得注意的是，在最近11个交易日中，科济药业已遭遇两次股价大跌的情况，上一次也是由于FDA针对CAR-T细胞疗法的一则公告。

　　当地时间11月28日，FDA在官网发布公告称，将调查靶向BCMA或靶向CD19的自体CAR-T产品存在的引发T细胞恶性肿瘤的严重风险。

　　FDA表示，已确定目前批准的所有BCMA定向和CD19定向转基因自体CAR-T细胞免疫疗法都有T细胞恶性肿瘤风险。产品包括百时美施贵宝(BMS)的Abecma和Breyanzi，传奇生物的Carvykti，诺华的Kymriah，吉利德的Tecartus和Yescarta。

　　对于FDA的这则公告，此前科济药业在其微信公众号上发表声明称，截至目前，科济药业在研CAR-T产品，临床试验治疗患者总数超过500例，其中靶向BCMA CAR-T产品250余例，未观察到T细胞肿瘤案例。“我们认为，这次事件对公司产品的研发和商业化进程没有实质影响”。

　　FDA针对CAR-T细胞疗法和科济药业的两项声明之间是否存在联系？对此，科济药业方面回应称，两者并无关联。“在时间线上，FDA先是发了公告，然后又给我们批了IND（新药临床试验申请），现在是工厂改进，一码归一码，FDA还是就事论事的。这次检查是有一些有待提升的地方，FDA的专业建议让我们有了明确的观察项。”

　　科济药业创始人、董事会主席临床试验、首席执行官、首席科学官李宗海也在接受《每日经济新闻》记者采访时指出，FDA是出于谨慎、对公众负责任的态度而做这个调查，因为毕竟CAR-T细胞疗法已经在美国治疗很多病人了，因此需要通过这种调查来更好理解CAR-T和继发性肿瘤之间的关联性。

　　李宗海认为，根据FDA报告中的数据，在接受CAR-T治疗的患者中，T细胞淋巴瘤的发生率仅约万分之一或二，应该属于“极小概率事件”。并且，由于CAR-T细胞治疗目前的患者受众大多属于末线肿瘤病人或是特别晚期的病人，这类患者群体产生继发性肿瘤或是第二肿瘤的概率相比正常人肯定是要更高的（根据公开资料，这种比例甚至可以高到1%左右），因此，即使没有接受过CAR-T治疗，这些患者也很有可能自然产生第二肿瘤。

　　李宗海表示，极少数情况下两者可能存在一定关联性，“但其他肿瘤治疗（手段）往往也会对正常细胞产生影响，也可能产生激发肿瘤的风险，最终还是要看获益风险比”。

　　不过，李宗海也提到，仍需谨慎观察CAR-T细胞治疗与继发性肿瘤之间的关联性，因为CAR-T的应用前景并不仅限于肿瘤治疗，将来还可能应用于一些慢性病，包括免疫性疾病、心血管疾病等领域。这些疾病领域哪怕有万分之几的可能致癌，也会受到更大关注。因此FDA此次的调查对做慢性病的CAR-T公司可能冲击更大一些，对做肿瘤的公司的影响相对较小。“CAR-T细胞治疗在慢病领域需要更长时间的观察和理解这种获益风险比以及与继发性肿瘤之间的关联性。”

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