原标题：又一项临床试验终止！CD47 单抗开发之路波折重重，破局者会是谁？

　　8 月 16 日，据天境生物发布的一份 6-K 文件披露，艾伯维终止了 Lemzoparlimab+阿扎胞苷+venetoclax 联合治疗骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）的 I 期临床，具体原因未披露，但明确并非涉及任何安全性问题。

　　今年 6 月，艾伯维就曾终止了 Lemzoparlimab（来佐利单抗/TJC4） 用于多发性骨髓瘤（MM）的 I 期临床研究（登记号：NCT04895410），临床试验同样并非是安全性问题。

　　Lemzoparlimab（来佐利单抗/TJC4）是天境生物自主研发的一款差异化 CD47 单抗，其能有效地靶向肿瘤细胞，同时将对红细胞产生的不良影响降至最低，从而可避免严重贫血。

　　2020 年 9 月艾伯维以 1.8 亿美元首付款及最高 17.4 亿美元里程碑付款从天境生物引进Lemzoparlimab，艾伯维拥有大中华区以外的Lemzoparlimab开发和商业化权益。彼时，艾伯维显然对Lemzoparlimab 寄予厚望，如今却接连终止了MDS/AML 和 MM 两项研究。不过，对于其他适应症，艾伯维仍旧与天境合作推进中。

　　与之不同的是，针对MDS/AML 适应症，天境生物仍在积极推进国内的开发进展。在近期的研发日上，天境生物披露了来佐利单抗联合阿扎胞苷治疗骨髓增长异常综合征（MDS）患者 II 期临床的最新进展。结果显示，在未经筛选的 MDS 患者中，来佐利单抗临床疗效与吉利德 Magrolimab 相当。

　　此外，据天境新闻稿，有关 lemzoparlimab 与阿扎胞苷联合治疗初诊中高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的最新 II 期数据将于 9 月的2022 年 ESMO 年会上以优选口头报告形式公布（摘要号码：3823）。目前，天境生物计划在国内启动针对MDS/AML 的 III 期临床。

　　艾伯维以重金引进 lemzoparlimab ，其实并非是 CD47 最重磅交易。早在 2020 年 3 月，吉利德以总价值 49 亿美元收购了 Forty Seven 生物公司，囊获以 CD47 单抗 Magrolimab 为代表的重磅产品。该收购事件，瞬间带火了 CD47，将业内人士的目光再次聚焦到该领域，而后相关医药交易亦是接连不断。

　　然而，今年 1 月，因「血液毒性」问题 FDA 暂停了Magrolimab与阿扎胞苷联合使用的临床试验，4 月在回顾了每个实验的综合安全性数据后，FDA 解除了相关临床暂停。只是，该事件重新引发了药企对 CD47 抗体安全性问题的思考。

　　CD47在各种类型的癌细胞中过表达，可直接与 SIRPα 结合。而 SIRPα 主要位于巨噬细胞上，两者的结合传递了一个「别吃我」的信号，可以阻止癌细胞的免疫清除。因此，CD47 成为了抗癌药研发的重要靶标。

　　然而，CD47 还表达于红细胞表面，并在正常生理情况主导红细胞在体内的清除和平衡。因此，该类抗癌药开发遇到的一个主要问题就是对红细胞的误伤，在保护红细胞的同时，最大程度地杀伤肿瘤细胞，是 CD47 药物研发的核心与亟待解决的问题。

　　目前，已有多种解决方案应用于药物研发，并有多个品种进入到临床不同阶段。如：

　　通过降低 CD47 药物对红细胞的结合能力，从而避免对红细胞的杀伤作用；

　　彻底放弃 CD47 抗体强效 ADCC 作用，只利用 CD47/SIRPα本身的生物学效应来释放吞噬细胞的抗肿瘤潜力，但往往需要联合用药。

　　吉利德 magrolimab/Hu5F9-G4 就是 Fc 端为 IgG4 型的 CD47 抗体，本身不具有 ADCC 和 CDC 活性，不过也因此其单药使用效果有限，需联合用药。此外，magrolimab 还通过预激给药方式的形式来降低血液毒性。

　　与吉利德不同的是，天境生物 lemzoparlimab 可识别独特的 CD47 抗原表位，而该表位在红细胞上由于糖基化修饰作用使得其不能充分暴露，从而降低 lemzoparlimab 对红细胞的结合力。

　　目前已有多家企业竞相内卷 CD47 赛道。据 Insight 数据库显示，目前全球共有123 款靶向 CD47 新药在研。其中单抗 39 款，而双抗 48 款。此外，还涉及抗体类融合蛋白、ADC、化药等。

　　在国内，CD47/SIRPα 通路抗体药已经多达 27 款。天境生物、信达生物、宜明昂科、翰思生物、恒瑞医药、再鼎医药、康方生物等多个企业都已经布局该领域，甚至单、双抗并进，广泛覆盖。详见下图：

　　除单抗外，也有众多企业将目光转移至 CD47 双抗，共布局有 11 款。

　　如信达的 IBI-322，可靶向肿瘤细胞表面 CD47 与 PD-L1，阻断 SIRPα/CD47 通路的同时还能阻断 PD-1/PD-L1 信号通路。IBI322 通过 PD-L1 抗体段的靶向作用，提高了对肿瘤细胞的选择性结合能力，减少与表达 CD47 的人体正常组织细胞结合，降低 CD47 治疗性抗体带来的毒副作用。针对双抗，国内还有上海津曼特布局的同时靶向CD47/CD20 JMT601、宜明昂科靶向 CD47/HER2 IMM2902 等产品在研。

　　此外，另有 2 款融合蛋白，其中，宜明昂科的 IMM001 是国内首款进入临床阶段的 SIRPα-Fc 融合蛋白，备受关注。具有 IgG1 Fc 的 IMM01 能够通过双重作用机制充分激活巨噬细胞，同时通过干扰 CD47/SIRPα 相互作用阻断「别吃我」信号，并通过激活巨噬细胞的 Fcγ 受体传递「吃我」信号。此外，IMM01 的 CD47 结合结构域经过特别改造以避免与人体红细胞（RBC）结合，从而增加其安全性。

　　除抗体，小分子化药亦有企业开发，如 2020 年 7 月赛生医药以 1.2 亿美元从 Epicent Rx 公司获得了 CD47 小分子化药RRx-001的大中华区的独家授权。

　　据再鼎医药发布 2022 半年报，其 CD47 抑制剂 ZL1201 的内部开发优先级降低。ZL1201 目前已完成第一阶段临床试验，且已确定了临床 II 期的推荐剂量。再鼎医药表示 CD47 临床试验数据不错，但未达到临床前的期望，且基于对不断变化的竞争格局的审视，因此考虑放缓该项目。

　　而艾伯维终止 CD47 用于 MDS/AML 和 MM 两项研究，或许适应症的竞争格局也是其考虑因素之一。慢性病临床试验招募又一项临床试验终止！CD47 单抗开发之路波折重重破局者会是谁？-